不可切除胰腺癌的分子靶向藥物治療進展

胡 潤， 李俊蒽， 姚 沛， 桂仁捷， 段華新

湖南師范大學附屬第一醫院，湖南省人民醫院腫瘤科， 長沙 410005

胰腺癌是一種起病隱匿、進展迅速、療效及預后極差的惡性腫瘤，大多數患者確診時已經屬于晚期。近年來，胰腺癌發病率和死亡率在世界范圍內呈上升趨勢。中國國家癌癥中心發布的最新數據顯示，胰腺癌的發病率已上升至第九位，而死亡率則上升至第六位［1］。預計到2030年胰腺癌將成為癌癥相關死亡的第二大原因［2］。手術是胰腺癌最有效的治療方式，但僅有15%～20%的患者擁有手術機會，且術后患者仍有較高的復發轉移率。對于不能進行手術的局部晚期和轉移性胰腺癌患者，目前的一線治療包括FOLFIRINOX、AG 等化療方案［3］，雖然這些方案為患者帶來了一定程度的益處，但其引起的毒副作用導致許多高齡及體能狀態差的患者無法耐受，因此胰腺癌的治療手段愈發有限。近年來靶向治療在其他腫瘤中取得了巨大成就，然而由于遺傳基因組學及腫瘤免疫微環境（tumor microenvironment，TME）的復雜性，該策略在胰腺癌中并沒有達到令人滿意的效果。本文將基于不同的靶向策略，探究不可切除胰腺癌分子靶向治療的最新研究進展。

1 靶向信號轉導分子

1.1 大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS） KRAS 是所有癌癥中突變率最高的基因之一，在胰腺癌中超過90%的患者存在KRAS 突變，通過調控RAF/MEK/ERK 和PI3K/AKT信號通路的活化，最終導致細胞生長增殖失控［4］。然而針對KRAS 突變的藥物研究近些年來并未取得明顯進展，隨著KRAS G12C 新變構位點的發現，出現了部分不可逆的KRAS G12C 共價結合抑制劑，為KRAS 藥物治療帶來了希望。1%～2%的胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者有KRAS G12C 突變，最近的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗［5］評估了索托拉西布在晚期KRAS G12C突變胰腺癌患者中的安全性和有效性，結果顯示38 例患者中有8 例（21%）取得了確切客觀反應，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為4個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為6.9個月，在安全性方面亦優于胰腺癌標準治療方案。該研究提示索托拉西布單藥療法在KRAS G12C突變的晚期胰腺癌患者中具有良好抗癌活性及安全性，但仍需更大樣本量隊列研究進一步驗證。除此之外，KRAS抑制劑阿達格拉西布在KRAS G12C突變的非小細胞肺癌和直腸癌患者中均顯示出抗腫瘤活性且耐受良好［6］，但對于KRAS G12C 突變晚期胰腺癌患者，仍需臨床試驗進一步探究。相較于KRAS G12C 突變，KRAS G12D 突變存在于近40%的PDAC 患者中［7］，是胰腺癌最常見的KRAS 突變類型。MRTX1133 是一種新型KRAS G12D 抑制劑［8］，可抑制ERK1/2 磷酸化，通過減少MAPK-ERK 信號轉導從而抑制細胞增殖，并且還可通過促進TME 中M1 樣巨噬細胞及T 淋巴細胞發揮協同抗腫瘤作用，MRTX1133 在胰腺癌模型中有效和持久的抗瘤作用使其成為胰腺癌治療的潛在方案之一?？傊?，KRAS 作為最難開發的突變靶點之一，其壁壘正在被逐漸打破，尤其對于缺乏有效治療手段的晚期胰腺癌患者，KRAS 抑制劑可能是行之有效的選擇。

1.2 V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源體B（BRAF） BRAF為MAPK 級聯的成員，是眾多癌癥中最常見的突變基因之一。V600E 突變是各種癌癥中最常被檢測到的BRAF突變類型，針對BRAF V600E 突變目前已開發出諸如維莫非尼和達拉非尼等靶向藥物。達拉非尼和曲美替尼在BRAF V600E 突變患者中的聯合應用展現出了良好治療率，已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療晚期BRAF V600E 突變的非小細胞肺癌、黑色素瘤和未分化甲狀腺癌。在胰腺癌中約有4%的患者攜帶BRAF突變，其中BRAF V600E突變占20%～30%。已有病例報道［9-10］證實了具有BRAF 突變的PDAC 患者使用BRAF抑制劑聯合MEK 抑制劑雙藥的臨床療效。達拉非尼聯合曲美替尼的治療方案也被2022 年NCCN 指南納入針對BRAF V600E 突變陽性的轉移性胰腺癌患者的一線治療［11-12］。

1.3 神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK） NTRK 基因融合是許多腫瘤的致癌驅動基因，NTRK發生融合后產生的TRK蛋白可激活PI3K/AKT、MAPK等下游信號通路，從而促進腫瘤細胞增殖活化及血管生成等。盡管NTRK融合在PDAC 中的發生率不足1%，但也被認為是PDAC的驅動因素之一，因此可被作為胰腺癌的潛在治療靶點［13］。恩曲替尼是一種針對NTRK 和ROS1 基因融合的選擇性抑制劑，臨床研究［14］表明恩曲替尼在具有NTRK1和ROS1 融合的胰腺癌患者中顯示臨床獲益，并具有良好耐受性。拉羅替尼是全球首個獲批用于治療NTRK突變患者的NTRK 抑制劑，研究數據［15］表明拉羅替尼在具有NTRK 基因融合腫瘤患者中的總體客觀緩解率（overall response rate，ORR）高達79%。2022年拉羅替尼在我國獲批上市，用于治療包括胰腺癌在內的攜帶NTRK 融合基因的實體瘤患者。雖然PDAC 中NTRK 基因融合較為少見，但目前的NTRK 抑制劑已顯示出良好反應，因此對于缺乏治療手段的晚期胰腺癌患者，仍建議完善NTRK融合基因檢測。

2 靶向生長因子受體

2.1 表皮生長因子受體（EGFR） EGFR 是一類受體酪氨酸激酶，其通過激活RAS/RAF/MEK/ERK/MPK、PI3K/AKT 以及JAK/STAT 通路促進細胞生長增殖和血管生成，在胰腺癌中85%以上的患者存在EGFR 高表達。目前市場上有兩類抗EGFR 藥物，其中之一是針對細胞外結構域的單克隆抗體如尼妥珠單抗，2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布了一項臨床數據，在KRAS野生型的晚期胰腺癌患者中，尼妥珠單抗聯合吉西他濱組mOS 和mPFS 分別為10.9 個月和4.2 個月，1、3 年生存率達43.6%和13.9%，均優于對照組，在安全性方面兩組不良事件發生率相似，該方案獲許可成為KRAS 野生型晚期胰腺癌的優選治療方案。另一種抗EGFR藥物是可以結合細胞內催化位點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其中厄洛替尼已被批準用于晚期不可切除胰腺癌的治療［16］。除了以上兩種方法，嵌合抗原受體修飾的T 淋巴細胞療法（chimeric antigen receptor-modified T cell，CAR-T）在腫瘤治療中也取得了令人矚目的結果。Liu等［17］構建了靶向EGFR 的CAR-T 用于治療轉移性胰腺癌，在接受治療可評估的14 例患者中，ORR 為28.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達到85.7%，mPFS 和mOS 分別為3 個月和4.9個月，且不良反應均在可控范圍內，然而患者生存期仍不理想，需要進一步的研究來提高臨床反應性并降低脫靶毒性的風險。對于CAR-T 治療后生存期較短的問題，或許可嘗試聯合放化療或免疫治療，可能會取得意想不到的臨床獲益?？偠灾?，對于EGFR 突變或過表達的晚期胰腺癌患者，EGFR抑制劑或EGFR CAR-T療法均展現出臨床獲益，未來可探索更多聯合治療方案，為患者提供更多治療選擇。

2.2 血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR） VEGFR是血管內皮生長因子的受體，二者結合后導致信號蛋白二聚化和激活，從而參與調節血管生成過程。此前VEGFR 已被報道在胰腺癌中過表達，并與PDAC 預后密切相關，2011年FDA首次批準小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼用于治療不可切除的轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）。索凡替尼是一種具有抗血管生成作用的新型口服酪氨酸激酶抑制，可同時靶向VEGFR、集落刺激因子1受體和成纖維細胞生長因子受體1，在SANET-p研究［18］中，索凡替尼在84% 的pNET 患者中實現腫瘤消退獲益，且mPFS 為對照組的3 倍（10.9 個月），基于其優異療效，2020年已被FDA批準用于治療局部晚期及轉移性pNET。除此之外，針對索凡替尼的臨床試驗也正在積極進行，2023 年ASCO 發布一項索凡替尼聯合卡瑞利珠單抗和白蛋白結合型紫杉醇及S-1 的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（NCT05218889），旨在評估此方案作為一線治療在不可切除的晚期或轉移性胰腺癌患者中的療效和安全性。

3 靶向細胞周期蛋白

細胞周期依賴性激酶抑制蛋白2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）是一種抑癌基因，其編碼的蛋白通過抑制細胞周期依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）從而激活視網膜母細胞瘤蛋白來阻止細胞周期從G1 期到S 期過渡。在胰腺癌的患者中有40%～90%存在CDKN2A突變，對于此類患者，既往研究［19］已證明CDK4/6抑制劑單藥治療的臨床獲益有限，因此CDK4/6抑制劑聯合其他療法成為近年來的研究重點。帕博西尼是一種口服CDK4/6抑制劑，在Kato等［20］進行的臨床研究中，9例晚期惡性腫瘤患者接受了帕博西尼和曲美替尼聯合治療，其中6例胰腺癌患者中有2例達到了部分緩解，且這2例患者PFS分別達到了17.5個月和9.2個月，取得了較好療效，但該研究樣本量較少，具有一定局限性，需進行更大范圍的前瞻性研究進一步驗證。此外，CDK4/6抑制劑如瑞博西尼、阿貝西利等聯合其他藥物的各項臨床試驗均在進行中，旨在探究各方案在晚期胰腺癌中的療效及安全性?？傊?，對于CDKN2A 缺失或突變的晚期胰腺癌患者而言，單獨使用CDK4/6 抑制劑并不能取得令人滿意的結果，選擇聯合其他藥物的方法更有可能使患者獲益。

4 靶向DNA損傷修復（DNA damage repair，DDR）機制

80%以上的PDAC 是散發性的，乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene，BRCA1/2）突變發生在5%～10%的家族性PDAC患者和3%的散發性PDAC患者中［21］，而PDAC 也成為繼乳腺癌和卵巢癌之后與BRCA1/2 突變相關的第三大常見癌癥。BRCA1/2 通過同源重組介導DNA 雙鏈斷裂的修復，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）則通過堿基切除方式修復DNA，二者共同調控DNA損傷的修復過程，因此對于BRCA1/2 突變的患者來說，靶向PARP是一種具有潛力的治療選擇。奧拉帕尼是一種PARP 抑制劑，POLO 臨床研究［22］結果表明奧拉帕尼組mPFS 顯著優于對照組（7.4 個月 vs 3.8 個月），但mOS 無明顯差異（18.9 個月 vs 18.1 個月），在長期生存方面，奧拉帕尼組36 個月生存率為33.9%，高于對照組的17.8%，該試驗提示BRCA 突變的患者經一線治療后，使用奧拉帕尼維持治療可有效鞏固其療效并推遲后線治療時間。除了使用PARP 抑制劑單藥治療，另一項Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗［23］研究了PARP 抑制劑尼拉帕利聯合不同免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在晚期胰腺癌中的療效及安全性，在有效性方面，尼拉帕利聯合伊匹木單抗組6 個月mPFS 率明顯優于尼拉帕利聯合納武利尤單抗組（59.6% vs 20.6%），且mOS 也具有優勢（17.3 個月 vs 13.2 個月），兩組患者均耐受性良好。需值得注意的是，該研究中74%的患者并沒有DDR 基因突變，在無任何DDR 突變的患者中，尼拉帕利聯合伊匹木單抗組mPFS 和mOS 分別為7.6 個月和15 個月，這說明尼拉帕利聯合伊匹木單抗可以實現全人群獲益，因此該治療方案或許可為晚期胰腺癌患者提供新的選擇?？傊?，盡管只有少數胰腺癌患者攜帶BRCA 基因突變，但對于缺乏治療手段的晚期胰腺癌患者來說PARP抑制劑仍是具有希望的突破口之一。

5 靶向細胞因子

5.1 CXC 趨化因子受體4（CXCR4） CXCR4 可與基質細胞衍生因子-1（又稱CXCL12）形成CXCR4/CXCL12 軸參與腫瘤侵襲轉移、血管生成等生物學過程，CXCR4 在包括PDAC在內的多種腫瘤中高度表達。臨床前研究［24］表明CXCR4 抑制劑可以促進PDAC 細胞間T 淋巴細胞聚集，從而限制腫瘤細胞的生長及轉移。這說明CXCR4抑制劑聯合免疫療法有潛力成為胰腺癌的治療方案。BL-8040是一種靶向CXCR4的合成短肽，在BL-8040聯合帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床研究中（NCT02826486）［25］，接受該方案作為二線治療的PDAC患者mOS達到7.5個月，提示CXCR4抑制劑聯合程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑可能擴大化療后的收益，或許可以為胰腺癌的后線選擇提供一種新的方案，但需在后續的試驗中進一步證實。

5.2 轉化生長因子β（TGF-β） TGF-β 是一種多功能細胞因子，在胰腺癌發生早期階段，TGF-β可促進細胞凋亡和抑制上皮細胞生長從而發揮抑癌作用，但在腫瘤晚期階段，TGF-β 可促進TME 纖維化和免疫逃逸而發揮腫瘤驅動作用，全基因組與全外顯子組測序證明TGF-β是胰腺癌中最常發生突變的信號轉導途徑［26］，因此靶向TGF-β可作為治療胰腺癌的潛在療法。LY2157299是一種口服小分子Ⅰ型TGF-β 抑制劑，在一項Ⅱ期臨床研究［27］中，LY2157299 聯合吉西他濱治療不可切除胰腺癌顯示出OS 獲益，且毒性較小。此外，LY2157299 聯合度伐利尤單抗免疫治療在轉移性胰腺癌的臨床研究［28］中也展現出良好的安全性及臨床活性。然而，盡管TGF-β 抑制劑展現出一定臨床獲益，但鑒于TGF-β 的雙重性作用，必須充分評估患者臨床背景后再考慮使用TGF-β 抑制劑治療，否則當TGF-β 表現出抑制作用或其受體發生突變時，TGF-β抑制劑可能起到適得其反的作用。

6 靶向腫瘤抗原

緊密連接蛋白18.2（CLDN18.2）是一種高度特異性的緊密連接蛋白，主要參與調節細胞間連接的生物學過程，CLDN18.2 高表達于多種腫瘤，其在PDAC 中的表達率達60%，是胰腺癌治療的潛在治療靶點［29］。在一項Ⅰ期臨床試驗（NCT03874897）中，共有37 例胃腸道腫瘤患者（其中包括5 例胰腺癌患者）接受了CLDN18.2 CAR-T治療，ORR 和DCR 分別達到了48.6%和73.0%［30］，這充分說明了CLDN18.2 的巨大潛力。PDAC 的TME 中豐富的癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）在一定程度上限制了CLDN18.2 CAR-T 的療效。Liu等［31］在臨床前研究中開發了靶向成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activating protein，FAP）的FAP CAR-T細胞，FAP CAR-T 可抑制腫瘤旁髓源性抑制細胞的募集，首先輸注FAP CAR-T 后可顯著消除CAF，并增強后續輸注的CLDN18.2 CAR-T 的功效，此方法在胰腺癌小鼠模型中展現出良好的抗腫瘤作用，因此順序輸注FAP CAR-T和CLDN18.2 CAR-T 的方案或許可用于增強PDAC 的臨床治療效果。

7 靶向腫瘤免疫相關靶點

7.1 ICI ICI是目前腫瘤免疫治療中使用最多的藥物，然而在胰腺癌中，僅有極少數MSI-H/dMMR 患者能夠從ICI療法中獲益［32］，這是由于胰腺癌作為典型的“低免疫浸潤性腫瘤”具有復雜的免疫抑制微環境，這種微環境為腫瘤細胞提供了強大的物理屏障，使得T 淋巴細胞浸潤變得十分困難［33］。既往研究證明使用單藥ICI 治療并未能給胰腺癌患者帶來臨床獲益，因此亟需探索ICI聯合其他療法的新治療策略。最新研究［34］表明PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合化療可以使胰腺癌患者生存率得到提升。另一項納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合立體定向放療的研究［35］也使患者的臨床獲益實現成倍增長。因此無論是ICI 雙藥聯合治療、ICI 聯合化療或是ICI 聯合放療，對于胰腺癌而言均是具有潛力的治療方案［36］，目前取得的研究結果也為晚期胰腺癌患者帶來了新的曙光，但如何增強抗原暴露及呈遞，或提高T 淋巴細胞浸潤，克服耐藥性等問題仍有待進一步探索。

7.2 CD40 CD40 亦稱腫瘤壞死因子受體家族成員5，是一種存在于抗原呈遞細胞、腫瘤細胞、成纖維細胞、上皮細胞中的共刺激表面受體。CD40 與其配體結合后通過增加T淋巴細胞裂解腫瘤細胞的敏感性而介導免疫應答［37］。Beatty 等［38］臨床前研究證明了CD40 激動劑在胰腺癌中可通過調節TME 促進T 淋巴細胞對腫瘤的殺傷。OPTIMIZE-1 試驗初期公布的數據已顯示出良好的安全性及耐受性，其最近中期結果顯示CD40 激動劑ADC-1013 聯合mFOLFIRINOX 治療胰腺癌的ORR 為52%，DCR超過90%，遠遠優于單獨化療方案［39］，ADC-1013目前已被FDA 授予晚期胰腺癌一線治療藥物。除了全身給藥外，局部給藥或許是另一種可取的方式。Liu 等［40］發現通過使用納米流體藥物洗脫種植的方式將CD40單抗持續腫瘤內給藥，可以克服免疫抑制性TME。Shankara Narayanan 等［41］通過不可逆電穿孔的方法將CD40 激動劑抗體注入瘤內，在胰腺癌的臨床前模型中顯示出良好抗腫瘤作用?？偠灾?，無論是聯合全身用藥或是局部給藥，CD40 作為靶點之一在胰腺癌中顯示出巨大的治療潛力，為今后的研究提供了新的探索目標。

7.3 αV 整合素、神經菌毛素1（NRP1） 整合素是一種介導細胞內外環境連接的跨膜受體，可調節細胞與細胞外基質的黏附，而腫瘤細胞能夠調節整合素表達以增強其遷移、侵襲、轉移和在惡劣環境中生存的能力［42］。CEND-1 是一種新的9-氨基酸環肽，可靶向αV 整合素和NRP1。CEND-1 通過精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序肽與αVβ3 和αVβ5 整合素受體結合靶向腫瘤細胞，CEND-1被切割后的肽片段可與NRP1 結合從而促進細胞內吞，進而將抗腫瘤藥物傳遞至腫瘤內部。最近一項Ⅰ期臨床研究（NCT03517176）［43］表明接受CEND-1 聯合AG 方案治療，胰腺癌患者DCR 達59%，mOS 及mPFS 分別為13.2 個月和9.7 個月，且不良事件基本與AG 方案一致，這也充分證明了CEND-1與一線化療方案的聯用在胰腺癌中的有效性及安全性。另外CEND-1聯合阿替利珠單抗治療胰腺癌的臨床研究也正在進行中，有望帶來新的突破。由于PDAC 的腫瘤間質十分豐富，為腫瘤細胞提供了一道難以穿透的物理屏障，而CEND-1 可通過改變TME 從而增加抗癌藥物的滲透性，因此基于胰腺癌TME的特點，CEND-1 這種新興療法展現出極高潛力，期待能夠為更多胰腺癌患者帶來臨床獲益。

7.4 黏著斑激酶（FAK） FAK 是一種非受體酪氨酸激酶，參與調節黏附信號轉導以及細胞增殖、遷移和侵襲等細胞功能，除此之外FAK 可調節TME，影響抗腫瘤免疫反應［44］。有研究［45］表明FAK 在胰腺癌中被過度激活，且激活水平與不良預后相關，FAK 抑制劑可阻止腫瘤纖維組織增生和使腫瘤相關巨噬細胞減少，并促進細胞毒性T 淋巴細胞浸潤，從而使抗腫瘤作用得到增強。Wang-Gillam 等［46］進行的一項開放標簽的Ⅰ期研究旨在評估FAK 抑制劑地法替尼和帕博利珠單抗聯合或不聯合吉西他濱在晚期胰腺癌中的初步療效及安全性，研究結果提示三聯用藥組受試者耐受性均良好，未發生劑量限制性毒性，20 例患者的DCR 達80%，mPFS 和mOS 分別為3.6個月和7.8個月，這些結果與AG 方案的療效相當，且相較于AG 方案有著更低的神經毒性和骨髓抑制，或許可成為晚期胰腺癌二線治療的候選方案，但仍需避免FAK抑制劑長期使用產生耐藥性。

8 總結與展望

胰腺癌是一種基因組學復雜、異質性明顯、生物學行為特殊的疾病，常規放化療并不能使其預后得到明顯改善。隨著胰腺癌分子驅動因素的研究不斷深入，多種異?；罨男盘柾吩谝认侔┲斜话l現，常見的基因突變如KRAS、TP53、CDKN2A 等均有相對應的靶向藥物正在研發中，另外針對細胞因子以及CLDN18.2 等腫瘤相關抗原的研究也初露頭角。目前一些臨床前研究及臨床試驗顯示出積極的效果，少數胰腺癌患者可從基于腫瘤生物標志物的分子靶向治療中獲益。但由于胰腺癌腫瘤間質成分復雜，形成了一道抗腫瘤治療的天然屏障，單藥ICI免疫治療并不能達到令人滿意的結果，聯合治療模式是目前的主導方向，通過靶向TME、ICI 聯合放化療等方法雖取得一定成效，但如何跨過腫瘤屏障提高藥物生物利用度仍是研究難點。此外，納米載體、瘤內注射、熱療、腫瘤疫苗、不可逆電穿孔、腫瘤疫苗等療法也為攻克胰腺癌治療屏障提供了新的方向。胰腺癌的亞群分類目前仍無統一標準，使用患者來源的腫瘤類器官模型可以獲取腫瘤的生物學信息及預測藥物敏感性，有助于確定胰腺癌亞型并了解其發生機制，通過胰腺癌與特定的信號分子通路及臨床病理特征相聯系，是發現潛在靶向治療方法的重要途徑。以上的研究成果在不可切除胰腺癌有限的治療方案中具有一定指導意義。然而，針對胰腺癌的分子靶向治療仍處于初步階段，如何從基因層面進一步了解胰腺癌分子分型及疾病轉歸仍是未來胰腺癌精準治療的重點。相信隨著研究的不斷深入，胰腺癌的診療將會取得更大進展，為更多患者帶來福音。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：胡潤負責資料收集，分析數據及撰寫文章；李俊蒽、姚沛參與文章修改；桂仁捷參與文章框架構思；段華新指導文章撰寫及審校。