肝衰竭前期的人工肝治療

張 靜， 周新民

空軍軍醫大學西京醫院消化內科， 西安 710032

肝衰竭前期是指患者肝功能急劇惡化，存在肝衰竭的風險，但尚未達到肝衰竭診斷標準的一種疾病狀態。若能對患者肝衰竭發生風險進行早期預警并及時干預，有助于改善患者預后，減輕患者的經濟負擔［1-2］。在我國等亞洲國家，肝衰竭的主要病因仍以HBV 感染為主，目前多數肝衰竭前期研究主要集中于HBV 相關慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）；而在西方國家主要為酒精性肝炎相關性ACLF［3］。近年來慢加急性肝衰竭前期（pre-ACLF）概念的提出及早期干預逐漸成為熱點，本文將重點圍繞pre-ACLF的研究現狀及人工肝治療進行討論。

1 pre-ACLF的概念及診斷標準

ACLF 是一類在慢性肝病及肝硬化基礎上出現的急性肝功能失代償，進展期具有多器官衰竭特征，患者的預后較差，病死率高達30%～70%［4］。急性肝功能失代償的常見誘因包括HBV 再激活、急性HAV/HEV 感染、大量飲酒及急性細菌感染等。在亞洲人群中，以上誘發因素均較常見，而在西方人群中，飲酒和細菌感染是常見的觸發因素。由于不同區域ACLF 的基礎病因、臨床特征等方面存在一定差異，導致對該病的診斷在我國、亞太地區及歐美地區尚未形成統一標準［5-6］。在現有的指南和共識中，ACLF 的診斷是基于臨床癥狀及生化指標表現出肝衰竭（亞太肝病學會共識及中國標準），或表現為肝及肝外多器官功能衰竭（歐洲肝病學會）的典型特征；無論基于何種診斷標準，晚期患者的短期病死率明顯高于早期及中期患者，因此早期診斷及早期治療對于改善肝衰竭患者的預后具有重要意義［7］。

基于早診早治的生存優勢，及時判斷肝衰竭前期的患者非常重要。不同地區的肝病學者根據臨床經驗提出了各自判斷pre-ACLF 的標準?！陡嗡ソ咴\治指南（2018 年版）》［1］提出了pre-ACLF的概念及相應的臨床特征：（1）極度乏力、并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等消化道癥狀；（2）ALT和/或AST大幅提高，黃疸進行性加深，TBil在85.5～171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）有出血傾向，凝血酶原活動度（PTA）在40%～50%且INR＜1.5。該診斷標準強調了ALT、AST 大幅升高是pre-ACLF 的標志，同時限定了TBil 升高和PTA 下降幅度，與pre-ACLF 的病理改變密切相關。在一項多中心、前瞻性慢性肝病急性加重隊列研究［6］中分析了符合以上診斷標準的pre-ACLF 患者，其6 個月累積生存率為96%，其中僅20%的患者在28 d 內進展為ACLF，因此在該研究中此pre-ACLF 的診斷標準并未得到驗證，多因素回歸分析顯示影響非肝硬化/代償期肝硬化與失代償期肝硬化出現pre-ACLF 的因素并不同，因此對于不同肝病基礎上的pre-ACLF患者可能需要不同的診斷標準。歐美學者Trebicka等［8］以酒精性肝炎患者為研究對象，提出急性失代償期肝硬化是一個具有3 類不同病程及2 種主要病理生理機制的疾病。第一類病程為pre-ACLF患者，主要與全身炎癥的快速進展有關，在3 個月內進展為ACLF，具有較高的短期死亡風險；第二類病程為不穩定的失代償性肝硬化，發生在門靜脈高壓快速進展的基礎上，包括與ACLF 無關的需要頻繁住院的患者，全身炎癥反應較低并逐漸加重，死亡率風險較低。第三類病程為穩定的失代償性肝硬化患者，包括所有因急性失代償入院的大部分患者，全身炎癥反應較輕，門靜脈高壓穩定，該組患者很少需要住院，1 年死亡率風險較低。我國學者Tang 等［9］將上述診斷標準在乙型肝炎相關的pre-ACLF患者中進行驗證，結果基本一致，但由于乙型肝炎相關pre-ACLF 進展迅速，病死率與ACLF患者相似，提出28 d可作為定義乙型肝炎相關pre-ACLF 的時間窗口，該結論是否正確仍需大樣本的研究進一步證實。此外，亞太肝病學會共識指出黃金窗口期為全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）出現前1周，在黃金窗口期內進行干預可預防SIRS的進展和器官衰竭的發生，改變疾病的發展進程［10］。黃金窗口期一般均被診斷為pre-ACLF。Choudhury等［4］研究提出急性肝損傷首先表現為肝衰竭，膽紅素明顯升高（＞12 mg/dL），在此基礎上繼發SIRS及感染等病理過程，導致多器官功能衰竭。肝衰竭出現的第1 周是繼發SIRS 強有力的獨立預測因素?；颊叩呐R床恢復或惡化與SIRS 的持續或消退有關［10］。因此，對于膽紅素和炎癥指標明顯升高的患者也應考慮列入pre-ACLF。

2 pre-ACLF的病理生理改變

歐洲CANONIC的研究［11］證實系統性炎癥反應是多器官功能衰竭的主要驅動因素，這是西方ACLF 患者的典型發病機制。近年來已發現，HBV-ACLF 的病理特征是大面積的肝細胞壞死，而壞死的肝細胞也會引起系統性炎癥反應，從而導致多器官功能衰竭［12］。因此，無論病因如何，過度的系統性炎癥反應是肝衰竭的重要始動因素，肝衰竭的發生發展涉及急性發作、炎癥損傷、系統性炎癥反應綜合征、代償性抗炎反應綜合征到混合性拮抗反應綜合征、持續性炎癥抑制及肝細胞壞死后再生等多環節病程，以上病程的發生時間及程度決定著患者預后［4］。

在肝硬化急性失代償期患者中，白細胞計數、血漿C反應蛋白、炎癥因子（如IL-6、IL-8、IL-10）的水平隨著肝損傷的嚴重程度加重而升高［13-14］。在pre-ACLF 患者中，白細胞計數、C反應蛋白水平及炎癥因子明顯高于未進展至ACLF的患者，而與ACLF患者相似［8-9］。急性肝損傷引起死亡的肝實質細胞和非實質細胞釋放損傷相關蛋白，細菌從腸道異位到門靜脈循環，從而導致毒素及細胞因子的大量釋放及廣泛激活。內毒素血癥和肝臟產生的炎性因子釋放入血最終誘導其他器官的損傷。SIRS的發展或持續導致肝外器官衰竭的發生發展，特別是腎功能衰竭與肝衰竭共存［4］。因此，SIRS 在肝衰竭的進程中起著至關重要的作用。從病理生理機制來講，肝衰竭前期對應于急性肝損傷/急性失代償、SIRS階段［4，15］。ACLF患者從無SIRS 發展到SIRS 以及隨后的膿毒血癥的時間，可診斷為肝衰竭前期，是肝衰竭早期預警階段并應積極干預。如果在此階段能夠早期診斷、早期干預，不僅有助于患者的個體化治療和開發新療法，還有助于改善肝衰竭患者的預后。

3 pre-ACLF的人工肝治療機制

在肝衰竭前期治療方面，以病因治療及激素治療為主。乙型肝炎所致pre-ACLF，推薦應用的一線抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋及艾米替諾福韋，以上抗病毒藥物可早期快速抑制HBV 復制，減輕炎癥反應，從而避免快速進展為肝衰竭［16-17］。在抗病毒治療的基礎上，早期應用激素可有效改善肝功能，改善患者臨床癥狀，縮短住院時間，但不能抑制肝衰竭的疾病進程［18］。因此，尋找新的治療方式，以提高pre-ACLF患者的生存率是亟待解決的臨床難題。人工肝治療在pre-ACLF 患者中的應用研究，顯示出能夠有效阻斷肝衰竭的進程，提高生存率的作用。

人工肝支持系統是暫時替代肝臟部分功能的體外支持系統，其作用機制是利用體外機械、理化和生物裝置，清除因肝細胞短期內大量壞死而造成蓄積的炎癥因子及有害物質，防止進一步的肝臟及器官功能損傷，改善內環境，為肝再生及功能恢復創造條件［19］。當前的人工肝支持系統分為非生物型、生物型及混合型3種，其中非生物型人工肝是目前最安全有效的治療方式，已在臨床上廣泛開展。

人工肝治療可以阻斷體內細胞因子風暴，使肝功能明顯好轉，炎癥因子顯著降低，從而促進病情走向“炎癥消退-康復”路徑，提高生存率［19-21］。對于激素部分應答的pre-ACLF 患者，人工肝治療可有效改善肝功能，并降低病死率［22］。與ACLF 患者相比，pre-ACLF 患者肝儲備功能更好，pre-ACLF 患者是人工肝治療的生存優勢人群，pre-ACLF可能是人工肝治療的黃金窗口期［20］。

在人工肝治療中，血漿置換（plasma exchange，PE）是常用的人工肝治療模式。PE 可有效清除肝衰竭毒素和膽紅素，同時可補充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物質，糾正代謝紊亂，促進肝功能的恢復。但血制品的緊缺在一定程度上限制了PE 的應用。雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）不僅能夠吸附膽紅素，清除炎癥介質，改善肝功能，并且不耗費血漿［1］。有研究［23］發現PE 聯合DPMAS 能夠有效改善pre-ACLF患者的肝功能，有望防止患者進展至肝衰竭。除PE 聯合DPMAS 的人工肝治療模式外，還有多種非生物人工肝及其組合應用，如分子吸附再循環系統、連續性白蛋白凈化治療、成分血漿分離吸附等，但這些人工肝治療模式在pre-ACLF 患者中的應用價值仍需大規模臨床試驗進一步證實。

4 pre-ACLF人工肝治療改善生存率

歐洲的PREDICT 研究［8］將酒精性肝硬化急性失代償患者分為3個不同的臨床病程：（1）pre-ACLF患者可進展為ACLF，3個月及1年的病死率分別為53.7%、67.4%；（2）不穩定的失代償性肝硬化患者需要反復入院，但未進展為ACLF，3個月及1年的病死率分別為21.0%、35.6%；（3）穩定的失代償性肝硬化患者未再次入院，未發展為ACLF，1年病死率僅為9.5%。在乙型肝炎相關pre-ACLF患者中，雖然pre-ACLF 患者的膽紅素水平、PTA、MELD評分及CLIF-C AD評分低于ACLF患者，但兩者的短期及長期病死率相似（90 d：64.4% vs 63.0%；1 年：70.0% vs 65.1%）［9］。這些證據表明，如果不能及時有效的阻斷疾病進程，pre-ACLF 患者與ACLF 患者的預后沒有差別。人工肝是治療肝衰竭的主要手段，治療時機前移，能夠明顯改善生存率。有研究［20］報道pre-ACLF 應用人工肝治療后，患者90 d 的累積生存率高達94.2%，明顯高于ACLF患者（65.2%），亞組分析結果顯示同時高于ACLF早期（80.1%）、中期（42.1%）和晚期患者（28.0%）；多因素分析顯示pre-ACLF 是死亡的保護性因素，pre-ACLF 患者的12 周死亡風險僅為ACLF 患者的0.238 倍。對于激素部分應答的肝衰竭前期患者，與常規治療相比，應用人工肝治療后患者90 d的生存率明顯提高（85.4% vs 41.5%，P＜0.05）［22］。因此與ACLF 患者相比，pre-ACLF 患者可能更能夠通過人工肝干預獲益，是人工肝治療的優勢人群。

5 pre-ACLF待解決的臨床問題

制定肝衰竭前期是為了更好地在疾病早期鑒別并預測發展至臟器衰竭的ACLF 患者，目前關于“ACLF 前期”或“黃金窗口期”的概念及診斷標準尚無統一意見，預測ACLF 的發生仍是臨床面臨的主要挑戰，盡管有關預警評估指標與體系的相關研究已有不少進展，但尚處于探索階段。在預警指標方面，不應局限于臨床指標，建議應將炎癥反應、氧化應激、肝再生的相關指標及病理、影像等結合起來探索潛在的早期預警及判斷預后的新指標。不同地區由于病因差別，其ACLF的病程、病理生理機制及結局有所不同。我國以HBV-ACLF 為主，需要進行前瞻性和多中心研究，以探索HBV相關患者發生pre-ACLF 的預警體系、臨床病程及向ACLF 發展的適當時間窗。

6 小結

已有的證據表明ACLF 前期的肝細胞損傷在很大程度上是由SIRS引起，其中多種細胞因子、小分子量毒素、血管活性物質水平升高，導致肝細胞炎癥壞死，進一步發展為肝衰竭。這些毒素不僅加重了肝損傷，而且破壞了有利于肝再生的環境。釋放的毒素會引起全身炎癥、適應性免疫和先天免疫的喪失，進一步導致肝外重要器官功能障礙［3-4］。肝衰竭前期疾病進展快，短期死亡率高，加強肝衰竭前期患者的預警及防治關口前移，預防多器官功能衰竭是目前的治療共識。人工肝治療可阻斷體內細胞因子風暴，從而促進病情走向“炎癥消退-康復”路徑，提高生存率。有關人工肝在肝衰竭前期的治療已有不少臨床研究，但尚處于探索階段。期待未來通過進一步前瞻性、多中心的臨床試驗，不斷探索人工肝治療在肝衰竭前期的應用，從而進一步提高肝衰竭患者的生存率。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張靜負責查找文獻，撰寫文章；周新民負責修改、審閱及最后定稿。