非小細胞肺癌少見驅動基因及相應靶向藥物的研究進展

周飛 楊曉坤 艾霏兒 汪成洋 蔣潔智 畢清

國際癌癥研究機構更新的GLOBOCAN數據庫:肺癌目前已成為全球發病率第二和死亡率最高的惡性腫瘤。根據組織病理學,肺癌大致分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC約占85%。粗計60%的NSCLC患者被診斷時腫瘤細胞已擴散至其它部位,此階段的患者錯過了極佳的手術時機,只能選擇化學治療,但副作用限制了其發展?，F在隨著靶向藥物的出現,使NSCLC的治療進入了個性化、精準化時代。

一、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1

鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因編碼快速加速纖維肉瘤家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,該蛋白激酶在調節MAPK/ERK信號通路中起至關重要作用,影響細胞增殖、分化和死亡[1]。BRAF基因突變發生于1.5%～3.5%的NSCLC,其中BRAF V600E為最常見的突變類型[2]。BRAF V600E突變可引起蛋白激酶活性增加和信號轉導通路持續激活,導致細胞生長和增殖不受控制[3]。

達拉非尼是一種BRAF V600特異性抑制劑。達拉非尼單藥或聯合曲美替尼治療BRAF V600E突變轉移性NSCLC的Ⅱ期臨床研究[4]:受試者按分組標準劃分為隊列A(單藥組)、隊列B(聯合經治組)、隊列C(聯合初治組)。隊列A(n=78)的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為33% 、中位無進展生存時間(progression free survival,PFS)為5.5個月、中位總生存期(overall survival,OS)為12.7個月;隊列B(n=57)的ORR為63.2%、中位PFS為9.7個月、中位OS為18.2個月;隊列C(n=36)的ORR為64%、中位PFS為10.9個月、中位OS為24.6個月。研究數據表明無論是否接受過抗腫瘤治療,達拉非尼聯合曲美替尼較達拉非尼單藥更佳的延緩了腫瘤進展和延長了患者生存期,如果聯合不耐受時,可選擇單用達拉非尼。達拉非尼聯合曲美替尼已被FDA批準用于BRAF V600E突變轉移性NSCLC的一線治療。

維羅非尼是一款小分子BRAF激酶抑制劑。維羅菲尼單藥治療BRAF V600E突變的多種非黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究[5]:受試者按分組標準劃分為七個隊列,其中NSCLC患者隊列的ORR為42%、中位PFS為7.3個月。在觀察到早期療效的基礎上,將NSCLC患者隊列的病例數增至62名后的療效分析[6]:ORR為37.1%、中位PFS為6.5個月、中位OS為15.4個月。研究數據顯示出維羅非尼有希望的抗腫瘤活性,為BRAF V600E突變的NSCLC使用維羅非尼治療提供了循證依據。

二、神經營養性酪氨酸受體激酶

神經營養性酪氨酸受體激酶( neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)基因編碼神經營養蛋白受體,此蛋白受體與特定配體相結合時,激活信號通路(MAPK通路、PI3K通路等)實現不同的生理功能[7]。NTRK融合突變存在于約0.2%的NSCLC,且不與EGFR、ALK等致癌基因重疊[8]。NTRK基因融合突變時,蛋白受體則不需要依靠配體而引起信號通路持久性響應,促使癌細胞不停的增殖和轉移[9]。

恩曲替尼是一種廣譜酪氨酸激酶抑制劑,具有中樞神經系統活性。針對晚期或轉移性NTRK融合陽性實體瘤,三項臨床試驗共121例患者接受恩曲替尼治療后的數據匯總[10]:ORR為61.2%、中位PFS為13.8個月,顱內ORR為63.6%。證明了恩曲替尼治療具有持久的PFS獲益,并可以解決NTRK融合陽性實體瘤未滿足的中樞神經系統的治療需求,為患者帶來臨床獲益。針對NTRK融合陽性實體瘤患者,恩曲替尼是一種積極的治療選擇。

拉羅替尼是一種高度選擇性ATP競爭性抑制劑。三項臨床試驗共159例NTRK融合實體瘤患者接受拉羅替尼治療后匯總分析[11]:ORR為79%、中位PFS為28.3個月,顱內ORR為75%。研究全面的描述了拉羅替尼對疾病控制的持久性,且顱內轉移患者也取得了顯著的臨床獲益。通過匹配調整間接比較了恩曲替尼和拉羅替尼療效的差異:拉羅替尼具有更持久的PFS,提升了患者生存獲益[12]。拉羅替尼與恩曲替尼均被FDA批準用于NTRK融合基因的實體瘤。

三、MET基因

MET基因編碼c-MET蛋白,此蛋白與其獨有的配體肝細胞生長因子相結合,刺激下游信號通路(MAPK通路、STAT3通路等),發揮其促進細胞增殖、生長、遷移等效應[13]。MET 14外顯子跳躍突變發生于3%～4%的NSCLC,且不與其它致癌驅動基因突變共存[14]。MET 14外顯子跳躍突變導致MET蛋白泛素化與降解減少,延長了有利于致癌性的MET激活[15]。

卡馬替尼是一種Ⅰ型MET抑制劑,具有高效性和選擇性?？R替尼治療MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者的Ⅱ期試驗[16]:初治組(n=28)的ORR為68%、中位PFS為12.4個月;經治組(n=69)的ORR為41%、中位PFS為5.4個月。數據表明卡馬替尼在MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC患者中取得了顯著臨床獲益,特別是既往未接受過抗腫瘤治療的患者具有更佳的PFS獲益,延緩腫瘤進展,因此對于初治患者卡馬替尼可能是更優的選擇。

特泊替尼是一種ATP競爭性、高選擇性Ib型MET酪氨酸激酶抑制劑。針對MET 14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC,Ⅱ期臨床研究共納入152例患者接受特泊替尼治療后的療效分析[17]:初治組(n= 69)與經治組(n= 83)患者表現出特定的療效,ORR分別為44.9% 和44.6%、中位PFS分別為8.5個月和10.9個月;15例顱內轉移患者的ORR為86.7%。揭示了特泊替尼在經治組和腦轉移的亞組有明顯的療效獲益,不僅具有良好的抗腫瘤能力,而且還能通過血腦屏障作用于顱內病灶?；谳^好療效,FAD已批準卡馬替尼與特泊替尼用于一線和后線治療局部晚期或轉移性MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC。

賽沃替尼是中國自主研發的MET抑制劑。賽沃替尼治療70例MET 14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示[18]:中位PFS為6.9個月和中位OS為12.5個月;顱內轉移患者中位PFS為7個月和中位OS為17.7個月。研究表明賽沃替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC具有應答迅速、疾病控制率高、腫瘤緩解持久的特點,而且具有足夠的腦穿透能力。目前賽沃替尼已被NMPA批準用于MET 14外顯子跳躍突變的后線治療。

四、RET基因

RET基因編碼單次跨膜受體酪氨酸激酶,與神經膠質細胞系衍生的神經營養因子(GDNF)家族配體和GDNF家族共受體組裝形成三元復合物,進而激活眾多信號通道(RAS/MAPK通路、PKA/PKC通路等),參與細胞增殖、生長、分化等功能[19]。RET融合發生于3%～4%的NSCLC,且與其它致癌驅動因素相互排斥[20]。RET融合突變時,信號通路會持續激活導致腫瘤發生。

普拉替尼是一種高效、選擇性RET抑制劑,具有中樞神經系統活性。一項臨床研究證明了普拉替尼對RET融合陽性NSCLC患者的臨床活性[21]:初治組(n=116)的ORR為72%、中位PFS為13個月;經治組(n=165)的ORR為59%、中位PFS為16.5個月;7例顱內轉移患者的ORR為70%。說明普拉替尼對接受或未接受過治療的RET融合突變的NSCLC患者均具有穩健的ORR,包括持久PFS和顱內活性。普拉替尼被NMPA批準用于RET融合陽性的晚期NSCLC患者。

塞爾帕替尼是一種高選擇性RET激酶抑制劑,同樣具有顯著的中樞神經系統活性。塞爾帕替尼治療RET融合陽性NSCLC患者的臨床試驗最新數據[22]:初治組(n=69)和經治組(n=247)的ORR分別為84%和61%、中位PFS 分別為22個月和24.9個月;26例顱內轉移患者的ORR為85%。研究同樣證明無論是否接受過抗腫瘤治療,塞爾帕替尼均表現出優秀的抗腫瘤活性,包括中樞神經系統。因此為有或無顱內轉移的RET融合陽性NSCLC患者治療帶來全新的希望。塞爾帕替尼已被FAD批準用于RET融合陽性一線和后線治療。

五、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)基因編碼細胞內鳥嘌呤核苷酸結合蛋白,與三磷酸鳥苷結合形成復合體,激活多個信號效應器(RAF-MEK-ERK通路、TIAM1-RAC1通路等),控制細胞增殖、凋亡和存活等[23]。KRAS基因突變存在于約16%的NSCLC,其中KRAS G12C突變占KRAS突變的40%,且通常具有更高的腫瘤突變負荷[24]。KRAS G12C突變導致KRAS蛋白水解GTP的能力明顯受限,使GTP處于持續活動狀態,導致信號通路持續性激活,促進腫瘤細胞的發生發展[25]。

索托雷塞是一種小分子、不可逆KRAS G12C抑制劑。KRAS G12C突變的NSCLC接受索托雷塞治療的單組Ⅱ期臨床研究結果顯示[26]:126名可評估患者接受治療后的ORR為37.1%、中位PFS為6.8個月和中位OS為12.5個月。臨床試驗表明索托雷塞對KRAS G12C突變的NSCLC產生了持久臨床效果,為其在臨床中應用提供了進一步的證據支持。FDA已批準索托雷塞用于攜帶KRAS G12C突變NSCLC患者的后線治療。

阿達格拉西布在KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者中也顯示出令人鼓舞的療效。針對KRAS G12C突變陽性的NSCLC,116例患者接受阿達格拉西布治療的Ⅱ期臨床研究數據顯示[27]:ORR為42.9%、中位PFS為6.5個月和中位OS為12.6個月,顱內ORR為33.3%。研究結果為患者治療提供了新的治療路徑,且阿達格拉西布作為單一或聯合療法仍在繼續探索。

六、人類表皮生長因子受體2

人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)基因編碼HER-2受體蛋白,屬于人類表皮生長因子受體(ErbB)蛋白家族。HER-2受體蛋白與ErbB家族成員結合形成異二聚化,激活下游信號通路(AKT通路、MAPK通路等),在細胞增殖、分化和遷移中必不可少[28]。HER-2在NSCLC中突變率約為4%,常發生于不吸煙、女性病例[29]。

吡咯替尼是一種不可逆的HER-2抑制劑。國內關于吡咯替尼治療HER-2突變型鉑類化療后的晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示[30]:60名患者接受了吡咯替尼單藥治療后的ORR為30%、中位PFS為6.9個月、中位OS為14.4個月,顱內ORR為25%。吡咯替尼在既往化療的HER-2突變的NSCLC患者中顯示出優秀的抗腫瘤效果,且可滿足部分顱內轉移治療的需求。

曲妥珠單抗是一種HER-2抗體藥物偶聯物。國際Ⅱ期研究顯示[31]:91例入組患者接受曲妥珠單抗治療后的ORR為55%、中位PFS為8.2個月,中位OS為17.8個月。曲妥珠單抗在難以治愈的轉移性HER-2突變NSCLC患者中顯示出了持久的治療獲益,雖目前尚未獲批用于HER-2突變的NSCLC,但是未來可能成為臨床的新選擇。

七、小結

目前,約有60%的NSCLC患者可檢測出相關致癌基因突變,且隨著致癌驅動基因研究的不斷發展,系列具有確切驅動基因突變的NSCLC患者通過靶向藥物治療而獲益。因此為了患者臨床獲益最大化,有必要增加分子檢測的臨床應用,對特定的驅動基因突變選擇相應的靶向藥物,從而實現對NSCLC治療個性化、精準化管理?？傮w而言,NSCLC的未來正在轉向增加分子檢測和靶向治療的使用。