慢阻肺合并肺癌及其發病機制與肺部微生態相關性的研究進展

楊晨晨 車春莉

慢性阻塞性肺疾病(COPD, 簡稱慢阻肺)是一種常見的呼吸系統慢性疾病,該病發病率高、病程長且多見于老年人。同時2020全球癌癥統計數據顯示,中國肺癌發病和死亡比例分別占全世界的37%和39.8%,肺癌的診治相關研究儼然已成為一個重要的公共衛生話題。大量臨床實踐經驗發現肺癌患者大多有慢阻肺病史,據統計目前慢阻肺已經影響到全世界范圍內45%-63%的肺癌患者。慢阻肺和早期肺癌兩者癥狀相似、不易區分,并且慢阻肺和肺癌在分子基因水平存在直接或間接聯系,因此慢阻肺可能是肺癌的獨立危險因素之一,對促進肺癌的發生發展中有重要作用。明確慢阻肺合并肺癌的發病機制對于肺癌的早發現、早診斷以及早治療十分重要。相關研究表明,免疫功能障礙、肺部微生物群失調及炎癥感染、氧化應激和DNA受損等均可能是慢阻肺合并肺癌發生發展的潛在驅動因素。而肺部微生態平衡失調可通過炎癥反應、氧化激活、代謝因素和免疫反應等對肺部產生損害,因此,微生物組可能是有價值的診斷生物標志物和治療靶點,目前針對肺部微生態對慢阻肺合并肺癌的致病機制討論較多的是肺部微生態通過炎癥反應介導慢阻肺合并肺癌的發生發展。

一、慢阻肺合并肺癌概述

慢阻肺是一種由氣道或肺泡異常引起的持續呼吸道癥狀和氣流受限性疾病,通常是大量暴露于有害顆?；驓怏w引起[1]。近年來一些臨床研究發現肺癌患者多伴有慢阻肺病史,因此慢阻肺合并肺癌的概念也隨之出現。Kathryn[2]等人發現慢阻肺患者發生肺癌的風險是無慢阻肺患者的2-6倍,在控制吸煙暴露后,這種風險的升高仍然存在,因此慢阻肺可能對促進肺癌的發生發展有重要作用。而免疫功能障礙、肺部微生物群失調及炎癥感染、氧化應激和DNA受損等均可能是慢阻肺合并肺癌發生發展的潛在驅動因素[3]。

二、慢阻肺合并肺癌的發病機制

1. 炎癥反應

慢阻肺以持續的呼吸道癥狀和增強的炎癥反應為特征,反復的炎癥狀態會導致肺組織的損壞以及組織修復發生異常,最終誘導支氣管上皮癌變[4]。宋淑范[5]等人發現慢阻肺合并肺癌組小鼠肺組織及血清中的炎癥因子表達比例均較單純肺癌組及單純慢阻肺組上調,并且其中IL-6的表達水平比另外兩組高出2倍以上,說明慢阻肺的慢性炎癥環境可能會促進肺癌的生長和轉移,而IL-6可能在這一過程中起重要作用。另外也有研究發現與炎癥介質密切相關的M1型巨噬細胞以及核因子κB信號通路在慢阻肺合并肺癌患者肺組織內的水平更高[5,6], M1型巨噬細胞主要分泌促炎因子,在炎癥早期對炎癥反應的層級放大有重要作用, NF-κB最初由各種病原體相關或損傷相關的分子模式激活,并可直接導致促炎細胞因子如TNF、IL-1、IL-6的產生,也可間接通過促進肺泡巨噬細胞的激活從而釋放TNF-α、IL-18、IL-1β等炎癥因子,然后以此為基礎建立一個慢性前饋循環,最終促進腫瘤的發生和轉移。

2.基因因素

miRNAs是短內源性表達的RNA,具有調節任何RNA表達的潛力[7]。其可以調節包括細胞周期、細胞增殖、不同的免疫過程以及腫瘤進展等在內的多種細胞過程。Ebrahim[8]等人對60名慢阻肺患者的miRNA-146a外周表達進行檢測,結果發現其在慢阻肺患者中有明顯低表達,而miRNA-146a的下調表達有助于COX-2的上調和過表達, COX-2過表達會導致炎癥繼續惡化,進一步誘導細胞癌變,因此目前推測慢阻肺患者可能通過miRNA-146a的變化對COX-2的表達進行調控,從而對肺癌的發生發展產生一定的影響。最新研究表明ZNF143也可能對慢阻肺合并肺癌的發生發展有重要作用,Feng[9]等人對70例慢阻肺合并肺癌患者的ZNF143水平進行分析,結果發現慢阻肺合并肺癌患者組織中ZNF143水平顯著上調。

3. 氧化應激

氧化應激和基因因素及炎癥反應三者對慢阻肺合并肺癌有著互相促進的作用。氧化應激的過程中會產生大量活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS),ROS過量釋放可直接損傷細胞和誘導基因的異常表達,從而使細胞或組織癌變。研究發現慢阻肺患者全身氧化應激增加,同時抗氧化劑減少[10],這種氧化應激的失衡會導致ROS大量激活,從而導致細胞破壞、DNA的不可逆損傷、復制和轉錄異常以及一些基因組的不穩定,進一步可導致肺癌的發生和轉移[11]。同時Li[12]等也發現ROS通過激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶、激活蛋白-1 (activator protein-1,AP-1)和其他轉錄因子引發肺部炎癥反應,同時增加促炎基因的轉錄和表達,進一步促進炎癥細胞因子的增多。

4. 免疫反應

肺泡巨噬細胞是特異性的存在于肺泡內的由單核細胞分化而來的免疫細胞,其吞噬、免疫和分泌作用都十分活躍,肺泡巨噬細胞穩定表達的細胞程序性死亡配體1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)通過與CD80和PD-1的順式和反式交互作用維持了肺內最佳的保護性免疫和耐受性[13]。 Polverino[14]等人研究發現在慢阻肺患者中,PD-L1蛋白的過高表達與腫瘤進展相關基因的上調和抑癌基因的下調相關,并且較輕的慢阻肺中肺泡巨噬細胞和PD-L1水平較高,這表明在慢阻肺早期階段豐富的肺泡巨噬細胞衍生的PD-L1可能在肺癌中發揮了關鍵作用,而相關文獻也曾提到在臨床確診的慢阻肺患者中,病情較輕的患者更容易發生肺癌[15]。

三、肺部微生態與穩態

肺部微生態,又稱肺部微生物組學[16],是指存在于肺部的共同、共生和致病微生物以及其所攜帶的遺傳物質和功能的總和。近年來隨著宏基因組測序技術在肺部微生物組檢測中的應用[17],研究者們開始意識到人體肺部實際上在生理和病理條件下都承載著不同的微生物群。并且發現鏈球菌屬、普雷沃氏菌屬、細孔菌屬、假單胞菌屬、嗜血桿菌屬和梭桿菌屬為健康個體的核心微生物菌屬[18]。健康人體的肺部微生態對于維持呼吸道正常生理和免疫方面功能也有重要作用[19]。而穩態的失調是指呼吸道微生物群的豐度以及多樣性等發生變化[20]。多數研究已表明與健康人肺部微生態相比,疾病狀態下的肺部微生態多樣性降低,致病微生物豐度相對增加。肺部微生態的平衡失調與慢性呼吸道疾病(chronic respiratory diseases, CRDs)的相關性已被確定,因此探討健康和患病狀態下肺部微生態的組成差異對于肺部疾病的診斷和治療具有重要意義。

四、慢阻肺合并肺癌與肺部微生態的相關性

研究發現慢阻肺患者發生肺癌的風險遠遠高于無慢阻肺的患者[2],而目前在對其發病的影響因素研究中,關于慢阻肺合并肺癌與肺部微生物之間的相關性逐漸成為了學者研究的熱點。同時也有研究發現慢阻肺患者主要肺微生物屬為鏈球菌、普氏菌、羅氏菌、嗜血桿菌和奈瑟菌、卡他莫拉菌等[21,22],并且比較慢阻肺患者與健康受試者BALF和痰中呼吸道微生物組的研究發現,微生物多樣性發生了變化,莫拉氏菌、鏈球菌、變形菌、真菌和普雷沃氏菌的相對豐度增加[23]。而根據相關研究表明肺部菌落的失調如鏈球菌屬、韋榮氏球菌屬和普氏菌屬、奈瑟菌屬等與肺癌的發生發展密切相關[24,25]。這在一定程度上也更能說明慢阻肺患者肺部微生物的相關特征變化可能與肺癌的發生發展有密切關系。TM7菌門是肺癌患者的致病菌[26],但近來發現其在慢阻肺患者中也有數量明顯增加。除此之外,Masamitsu[27]等人對50例肺癌患者肺組織中食酸菌屬豐度進行了分析,其中17例為慢阻肺合并肺癌患者,結果發現食酸菌屬的豐度與肺癌的風險相關[28],并且食酸菌屬水平在慢阻肺合并肺癌患者中顯著升高。而He[29]等人通過對慢阻肺、肺癌、慢阻肺合并肺癌患者的誘導痰液微生物群進行分析,結果發現鏈球菌、奈瑟菌、普氏菌、莫拉菌、嗜血桿菌等是所有這些患者誘導痰中的優勢菌屬,且慢阻肺合并肺癌患者誘導痰的多樣性明顯降低,但部分菌屬如奈瑟菌屬和不動桿菌屬的相對豐度則顯著增加。綜上可表明慢阻肺和肺癌存在共同的致病微生物,這可能與慢阻肺合并肺癌的發生發展有關,同時慢阻肺患者肺部微生態的失衡尤其是致病菌群相對豐度的增加對肺癌的發生發展也可能起到了一定的促進作用。

五、肺部微生態通過炎癥反應介導慢阻肺合并肺癌的發生發展

慢阻肺主要表現為慢性炎癥,而炎癥反應在肺部引起的環境應激會進一步破壞固有防御機制并加重微生物組的穩態失調,例如莫拉菌和流感嗜血桿菌等,從而形成炎癥反應和菌群紊亂的惡性循環[30],同時肺部微生物群的失調也是慢阻肺患者炎癥反應持續存在并進一步加重的主要原因,其可以通過氣道內相關細胞上的病原體識別受體發出信號,誘導炎癥發生,甚至可通過全身炎癥反應影響癌癥的進展[31]。 G模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)是一類表達于固有免疫細胞表面并可與微生物相關分子模式(microbial-associated molecular patterns, MAMP)結合的識別分子[32],紊亂的肺部微生物組例如不可分型流感嗜血桿菌[33]可以通過 MAMP-PRR 的相互作用,激活核轉錄因子 NF-κB和轉錄激活因3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3)通路等釋放炎癥細胞因子調節固有免疫和適應性免疫,最后引起炎癥反應。研究發現MAMP-PRR分子模式通過激活 NF-κB和信號轉導和STAT3通路引發炎癥、誘導癌變的發生是目前微生物相關炎癥導致肺癌發生的主要途徑。另外有研究發現,莫拉菌的相對豐度在健康受試者、COPD患者以及COPD加重患者中呈層級增加趨勢,莫拉菌的關聯主要與病情惡化有關,并且莫拉菌與T細胞誘導的促炎信號通路呈正相關,同時干擾素信號通路也與莫拉菌有一定的關聯,說明莫拉菌也通過宿主干擾素信號通路參與炎癥反應加重疾病[34,35],最終促進組織癌變。除此之外,Jin[36]等發現肺部微生物組的負荷增加如鏈球菌屬可通過刺激在髓系細胞內的髓樣分化因子從而產生 IL-1β 和 IL-23,并通過上述炎癥因子誘導γδ+T細胞的相關增殖和活化,以此釋放 IL-17A以及其他炎癥因子,最終促進炎癥反應的發生和腫瘤細胞的增殖,并且發現消耗微生物群或抑制γδ+T細胞或其下游效應分子都能有效抑制肺癌的發展。

六、結語與展望

慢阻肺和肺癌作為呼吸系統常見疾病,是危害人類健康的兩大原因,對其病因及發病機制的深入研究有著較為重要的臨床意義。因此近年來與慢阻肺合并肺癌的發病機制相關研究越來越受到重視,兩者有共同的危險因素和致病機制,同時慢阻肺又作為肺癌的獨立危險因素促進了肺癌的發生發展。微生物組可能是有價值的診斷生物標志物和治療靶點,目前關于慢阻肺合并肺癌的肺部肺微生態特征以及微生物組如何介導慢阻肺患者肺癌的發生發展等相關文獻報道較少,因此今后仍需對慢阻肺合并肺癌的肺部微生物特征以及其與發病相關的分子機制進行深入研究。