口服中成藥治療眩暈的網狀Meta 分析

馬嘉琦，徐才軒，鐘 東，謝 樂，李映辰*，伍大華*

1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208

2.湖南省中西醫結合醫院，湖南 長沙 410006

眩暈是臨床上常見的癥狀之一，是很多神經系統疾病共有的一種臨床表現。美國的1 項流行病學研究顯示，以眩暈及平衡障礙為主訴的患病人數約3 300 萬，年患病率為14.8%[1]。眩暈按病變的解剖部位可分為系統性眩暈和非系統性眩暈，系統性眩暈由前庭神經系統病變引起，后者由眼部疾病、心血管系統疾病、內分泌系統疾病、中毒等疾病引起。系統性眩暈可分為中樞性眩暈和周圍性眩暈，中樞性眩暈主要由腦血管疾病、顱內腫瘤、代謝異?；蛲诵行约膊∫餥2]；周圍性眩暈通常累及外周前庭系統，主要包括良性陣發性位置性眩暈、前庭神經炎、前庭性偏頭痛、梅尼埃病等疾病。眩暈是一種運動性或位置性錯覺，常表現為旋轉、傾倒及起伏等感覺。中度至重度眩暈患者的終生患病率約為30%，眩暈患者的死亡率明顯高于無眩暈或頭暈的患者[3]。眩暈的病因較為復雜，眩暈的西醫診斷和治療需要綜合病史、體征及神經影像學，約37%的眩暈患者不具有典型的臨床癥狀及影像學特征[4]，目前臨床上針對眩暈更多的是對癥治療，因而眩暈的療效及預后不理想。

中醫藥在眩暈的防治領域積累了大量經驗，中醫認為眩暈的病因為情志不遂、年高腎虧、病后體虛、飲食不節、跌撲損傷、瘀血內阻進而引發腦髓空虛、清竅失養或痰火上逆、擾動清竅。中成藥是在傳統中醫理論的指導下結合現代制藥技術研發的中藥制劑，具有性質穩定、便于儲存、便于攜帶、便于服用等優點。既往研究表明，中成藥可通過多途徑、多靶點協同增效來達到改善眩暈患者的血流動力學、血液流變學，減輕血管內皮炎性損傷，增加局部血氧水平，調節血漿內皮的釋放，緩解血管痙攣等效果。目前治療眩暈的中成藥類別較多，各類中成藥的臨床療效缺少直接及間接比較。網狀Meta 分析可以綜合現有的直接和間接比較證據，探究不同干預措施的療效差異并進行排序，為臨床用藥的選擇提供循證醫學證據[5]。本研究擬通過網狀Meta 分析的研究方法，研究不同中成藥治療眩暈的臨床療效，為眩暈的臨床用藥選擇提供證據。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 中成藥治療眩暈的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），語言限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合眩暈診斷標準的患者，西醫診斷參考《頭暈/眩暈基層診療指南》[6]，中醫診斷參考《中醫病證診斷療效標準》[7]。

1.1.3 干預措施 對照組為西醫常規治療，包括改善腦微循環、擴張腦血管、降壓、腦保護等治療，試驗組在對照組基礎上加用中成藥治療。

1.1.4 結局指標 ①臨床總有效率；②眩暈障礙調查量表（dizziness handicap inventory，DHI）評分；③椎動脈（vertebral artery，VA）收縮峰流速；④基底動脈（basilar artery，BA）收縮峰流速；⑤血漿黏度（plasma viscosity，PV）；⑥不良反應。

1.2 排除標準

綜述；動物或細胞實驗；原始數據缺失；重復發表；Meta 分析；試驗組的干預措施為同時服用2種及以上中成藥（或中藥湯劑）；試驗組的干預措施聯合中成藥及其他中醫治療。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、Scopus、Embase、Cochrane Library 數據庫。中文數據采用主題、關鍵詞、摘要、題名相結合策略進行檢索，檢索詞為“眩暈”“后循環缺血性眩暈”“頸性眩暈”“中樞性眩暈”“周圍性眩暈”“前庭功能障礙”“中藥”“中成藥”“顆?！薄捌薄澳z囊”“合劑”“丸”“臨床研究”；英文數據庫采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索，檢索詞為“dizziness”“vertigo”“pvestibular dysfunction”“peripheral vestibulopathy”“central vestibulopathy”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”“proprietary Chinese medicine”。檢索時間為建庫至2023 年7 月31 日。

1.4 文獻篩選及數據提取

由2 位研究者獨立進行文獻篩選并進行交叉審核，遇到分歧時與第3 位研究人員協商一致。提取文獻數據包括第一作者、發表時間、病例數量、干預措施、療程、結局指標等。

1.5 文獻質量評價

使用Cochrane 風險評估工具對RCTs 進行評價，根據隨機序列生成方法、有無分配隱藏、是否實施雙盲、結局評估有無盲化、結局數據是否完整、有無選擇性報告及其他偏倚進行文獻的偏倚分析。

1.6 統計學處理

使用基于經典頻率學的Stata15 軟件進行統計分析。以比值比（odds ratio，OR）作為計數資料的效應量，均數差（mean difference，MD）作為計量資料的效應量。P＜0.05 認為差異有統計學意義。使用Stata14 軟件繪制證據網絡圖，每個節點代表1 項干預措施，節點大小代表干預措施的樣本量，節點間的實線代表2 種干預措施間存在直接比較，實線的粗細代表直接比較證據的多少。當證據網絡圖出現閉環時需進行不一致性檢驗。采用累計概率排名曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對各項干預措施的有效性進行排序，繪制兩兩比較的森林圖及聯賽表。使用Review Manager 5.3 軟件評價納入文獻質量，使用Stata15軟件構建比較-校正漏斗圖。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic features of included studies

2 結果

2.1 文獻檢索

共檢索文獻3 951 篇，排除重復文獻2 271 篇，閱讀題目及摘要后排除1 137 篇，瀏覽全文后排除435 篇，最終納入研究108 篇，所有文獻均為中文文獻。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig.1 Literature retrieval process

2.2 納入研究基本信息

納入分析的108 篇文獻共計10 639 例患者，其中試驗組5 368 例，對照組5 271 例。納入文獻基本信息見表1。納入研究的試驗組干預措施共計12 種中成藥，其中定眩顆粒7 項[8-14]、腦得生丸2 項[15-16]、強力定眩片25 項[17-41]、清眩醒腦顆粒1 項[42]、舒頸定眩顆粒2 項[43-44]、舒膠囊5 項[45-49]、眩暈靈4 項[50-53]、眩暈寧25 項[54-78]、養血清腦顆粒24 項[79-102]、益氣定眩丸1 項[103]、銀杏葉片8項[104-111]、萸竹定眩丸4 項[112-115]，見表1。

2.3 文獻質量評價

對納入研究進行質量評價，在隨機序列產生方法方面，20 項研究[12-13,17,21,23,25-27,32,35,42,56,81,84-85,89-91,107-108]采用隨機數字表，為低風險，2 項研究[37,63]按照就診時間進行分組，為高風險，其余研究未提及具體的隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏，2 項研究[69,109]采用雙盲形式，其余研究未提及盲法。納入的RCTs 均未選擇性報告研究結果，結局數據完整，其他偏倚不清楚。偏倚風險圖見圖2。

圖2 偏倚風險圖Fig.2 Bias risk graph

2.4 證據網絡

81 項研究報道了臨床總有效率，涉及10 種中成藥，形成了10 個直接比較，見圖3-A；11 項研究報道了DHI 評分，涉及5 種中成藥，形成了5 個直接比較，見圖3-B；41 項研究報道了BA 收縮峰流速，涉及6 種中成藥，形成了6 個直接比較，見圖3-C；40 項研究報道了VA 收縮峰流速，涉及6 種中成藥，形成了6 個直接比較，見圖3-D；16 項研究報道了PV，涉及6 種中成藥，形成了6 個直接比較，見圖3-E。

圖3 各項結局指標的證據網絡圖Fig.3 Evidence network diagram of each outcome indicator

2.5 網狀Meta 分析

2.5.1 臨床總有效率 81 項研究報道了臨床總有效率，涉及11 種干預措施，包括10 種中成藥。結果（表2）顯示，定眩顆粒（OR＝5.05，95% CI [2.56,9.98]）、養血清腦顆粒（OR＝5.23，95% CI [3.71,7.37]）、強力定眩片（OR＝4.65，95% CI [3.43,6.30]）、眩暈寧（OR＝4.46，95% CI [3.12, 6.38]）、銀杏葉片（OR＝4.77，95% CI [2.91, 7.82]）、腦得生丸（OR＝4.63，95% CI [1.64, 13.11]）、舒頸定眩顆粒（OR＝8.82，95% CI [5.03, 15.47]）、天舒膠囊（OR＝3.02，95% CI [1.15, 7.93]）、眩暈靈（OR＝10.57，95% CI [4.06, 27.50]）、萸竹定眩丸（OR＝5.26，95% CI [2.30, 11.99]）聯合常規治療療效優于常規治療。概率排序顯示：眩暈靈＋常規治療（SUCRA＝89.1%）＞舒頸定眩顆粒＋常規治療（SUCRA＝87.8%）＞養血清腦顆粒＋常規治療（SUCRA＝56.6%）＞萸竹定眩丸＋常規治療（SUCRA＝55.5%）>定眩顆粒＋常規治療（SUCRA＝52.4%）＞銀杏葉片＋常規治療（SUCRA＝48.7%）＞腦得生丸＋常規治療（SUCRA＝47.7%）＞強力定眩片＋常規治療（SUCRA＝45.5%）＞眩暈寧＋常規治療（SUCRA ＝41.4%）＞天舒膠囊＋常規治療（SUCRA＝25%）＞常規治療（SUCRA＝0.2%），在臨床總有效率方面，排名前3 的中成藥分別為眩暈靈、舒頸定眩顆粒、養血清腦顆粒，見圖4。

圖4 臨床總有效率SUCRA 概率排序Fig.4 SUCRA probability ranking of clinical total effective rate

2.5.2 DHI 11 項研究報道了DHI 評分，涉及6 種干預措施，包括5 種中成藥。結果（表3）提示，與常規治療相比，強力定眩片（MD＝?9.96，95% CI[?15.56, ?4.35]）、銀杏葉片（MD＝?8.80，95% CI[?14.35, ?3.25]）、定眩顆粒（MD＝?6.79，95% CI[?12.26, ?1.31]）聯合常規治療的DHI 評分低于常規治療。在降低DHI 評分方面，強力定眩片聯合常規治療可能是最佳的臨床用藥方案。對納入的6 種干預措施進行兩兩比較，形成5 個直接比較與10 個間接比較，10 項間接比較間無明顯差異，森林圖結果與表3 結果一致，森林圖見圖5。概率排序顯示，強力定眩片＋常規治療（SUCRA＝80.3%）＞銀杏葉片＋常規治療（SUCRA＝71.4%）＞清眩醒腦顆粒＋常規治療（SUCRA＝62.0%）＞定眩顆粒＋常規治療（SUCRA＝56.4%）＞養血清腦顆粒＋常規治療（SUCRA＝18.6%）＞常規治療（SUCRA＝11.3%），見圖6。

表3 DHI 評分的網狀Meta 分析Table 3 Network Meta-analysis of DHI scores

圖5 DHI 評分森林圖Fig.5 Forest map of DHI score

2.5.3 BA 收縮峰流速 41 項研究報道了BA 收縮峰流速，涉及7 種干預措施，包括6 種中成藥。結果（表4）提示，與常規治療相比，5 種中成藥腦得生丸（MD＝6.46, 95% CI [1.29, 11.63]）、眩暈寧（MD＝5.43, 95% CI [3.51, 7.35]）、定眩顆粒（MD＝5.53, 95% CI [2.01, 9.05]）、養血清腦顆粒（MD＝5.01,95% CI [3.66, 6.36]）、強力定眩片（MD＝4.48, 95%CI [3.01, 5.96]）聯合常規治療的BA 收縮峰流速大于常規治療。對納入的7 種干預進行兩兩比較，形成6 個直接比較與15 個間接比較，15 個間接比較間無明顯差異，森林圖結果與表4 一致，森林圖見圖7。概率排序顯示，腦得生丸＋常規治療（SUCRA＝75.0%）＞眩暈寧＋常規治療（SUCRA＝67.0%）＞定眩顆粒＋常規治療（SUCRA＝66.4%）＞養血清腦顆粒＋常規治療（SUCRA＝57.4%）＞強力定眩片＋常規治療（SUCRA＝44.8%）＞銀杏葉片＋常規治療（SUCRA＝37.6%）＞常規治療（SUCRA＝1.6%），在增加BA 收縮峰流速方面，腦得生丸聯合常規治療可能是最佳的用藥方案，見圖8。

表4 BA 收縮峰流速的網狀Meta 分析Table 4 Network Meta-analysis of BA contraction peak velocity

圖7 BA 收縮峰流速森林圖Fig.7 Forest map of BA contraction peak velocity

圖8 BA 收縮峰流速SUCRA 概率排序Fig.8 SUCRA probability ranking of BA contraction peak velocity

2.5.4 VA 收縮峰流速 40 項研究報道了VA 收縮峰流速，共7 種干預措施，涉及6 種中成藥。結果（表5）提示，與常規治療相比，6 種中成藥均能增加VA 收縮峰流速，眩暈寧（MD＝5.82，95% CI[4.06, 7.59]）、腦得生丸（MD＝5.80，95% CI [1.42,10.18]）、銀杏葉片（MD＝4.77，95% CI [1.70, 7.83]）、強力定眩片（MD＝4.36，95% CI [3.03, 5.68]）、養血清腦顆粒（MD＝4.03，95% CI [2.89, 5.16]）、定眩顆粒（MD＝3.57，95% CI [0.60, 6.53]）聯合常規治療的VA 收縮峰流速大于常規治療。對納入的7項干預措施進行兩兩比較，形成6 個直接比較與15個間接比較，15 個間接比較間無明顯差異，森林圖結果與表5 一致，森林圖見圖9。概率排序顯示，眩暈寧＋常規治療（SUCRA＝83.1%）＞腦得丸＋常規治療（SUCRA＝74.1%）＞銀杏葉片＋常規治療（SUCRA＝60.1%）＞強力定眩片＋常規治療（SUCRA＝51.3%）＞養血清腦顆粒＋常規治療（SUCRA＝42.5%）＞定眩顆粒＋常規治療（SUCRA＝38.6%）＞常規治療（SUCRA＝0.2%），在加快VA收縮峰流速方面，眩暈寧聯合常規治療可能是最佳的用藥方案，見圖10。

表5 VA 收縮峰流速的網狀Meta 分析Table 5 Network Meta-analysis of VA contraction peak velocity

圖9 VA 收縮峰流速森林圖Fig.9 Forest map of VA contraction peak velocity

圖10 VA 收縮峰流速SUCRA 概率排序Fig.10 SUCRA probability ranking of VA contraction peak velocity

2.5.5 PV 16 項研究報道了PV，涉及7 種干預措施，包括6 種中成藥。結果（表6）提示，與常規治療相比，4 種中成藥眩暈靈（MD＝?0.64，95% CI[?1.09, ?0.19]）、強力定眩片（MD＝?0.42，95% CI[?0.59, ?0.25]）、銀杏葉片（MD＝?0.42，95% CI[?0.80, ?0.04]）、養血清腦顆粒（MD＝?0.32，95%CI [?0.48, ?0.16]）聯合常規治療的PV 低于常規治療。對各項干預措施進行兩兩比較，形成6 個直接直接比較與15 個間接比較，15 個間接比較間無明顯差異，森林圖結果與表6 相一致，森林圖見圖11。概率排序顯示，眩暈靈＋常規治療（SUCRA＝88.4%）＞強力定眩片＋常規治療（SUCRA＝70.4%）＞銀杏葉片＋常規治療（SUCRA＝66.5%）＞養血清腦顆粒＋常規治療（SUCRA＝50.1%）＞眩暈寧＋常規治療（SUCRA＝38.5%）＞定眩顆粒＋常規治療（SUCRA＝32.4%）＞常規治療（SUCRA＝3.8%），在降低PV 方面，眩暈靈有可能是最佳干預措施，見圖12。

表6 PV 的網狀Meta 分析Table 6 Network Meta-analysis of PV

圖11 PV 森林圖Fig.11 Forest map of PV

圖12 PV SUCRA 概率排序Fig.12 SUCRA probability ranking of PV

2.6 安全性評價

21 項研究報道了不良反應，由于各項研究不良反應的納入標準不同，故僅做描述性分析，見表7。不良反應主要包括神經系統損傷、消化系統損傷及皮膚損傷，發生率最高的不良反應為消化道癥狀。

表7 不良反應發生情況Table 7 Occurrence of adverse reactions

2.7 發表偏倚

使用Stata 15 軟件繪制納入的各項結局指標的比較-校正漏斗圖，漏斗圖對稱度欠佳，提示納入的研究間存在發表發表偏倚或小樣本效應，見圖13。

圖13 各項結局指標的漏斗圖Fig.13 Funnel plot of each outcome indicator

3 討論

眩暈是常見的臨床癥狀之一，美國耳鼻喉科頭頸外科學會將眩暈定義為一種運動性或位置性幻覺，是多個系統病變導致的機體對空間定位和重力關系體查能力的障礙[116]。眩暈的病因較為復雜，涉及多個系統，由于眩暈癥狀的普遍性，明確眩暈的具體發病機制較為困難，目前臨床上較多采用組胺類藥物、鈣通道阻滯劑來改善腦血流循環以達到減輕眩暈的目的，往往療效欠佳。眩暈在中醫屬于眩暈病的范疇，早在《內經》就對眩暈有了一定的認識，將眩暈的病因歸結于“風、火、痰、虛”，目前研究證實，中成藥聯合西醫常規治療療效確切，但中成藥種類繁多，如何選擇合適的中成藥需要進行更多的探討。

本研究綜合108 項RCTs，納入12 種中成藥，分析6 項結局指標，對納入的中成藥進行直接與間接比較，結果表明，中成藥聯合西醫常規治療療效理想。網狀Meta 分析提示，在提高臨床有效率方面，排名前3 的中成藥為眩暈靈、舒頸定眩顆粒、養血清腦顆粒；在改善DHI 評分方面，排名前3 的中成藥為強力定眩片、銀杏葉片、清眩醒腦顆粒；在加快BA 收縮峰流速方面，排名前3 的中成藥為腦得生丸、眩暈寧、定眩顆粒；在加快VA 收縮峰流速方面，排名前3 的中成藥為眩暈寧、腦得生丸、銀杏葉片；在降低PV 方面，排名前3 的中成藥為眩暈靈、強力定眩片、銀杏葉片。

對各項結局指標進行分析，西醫常規治療排名均靠后，提示中成藥聯合西醫常規治療能夠取得更好的效果。本研究納入研究的樣本量較大，具有較高的統計效能，但存在一定的局限性：①納入研究的質量一般，分配隱藏及實施盲法大部分文獻均未提及；②納入研究間的異質性較高，各項研究的療程、平均病程等不相同；③不同種類的中成藥之間缺乏直接比較證據，所有中成藥間的比較均為間接比較；④不同種類中成藥的研究數量不相同，有幾類中成藥的研究數量較小，可能出現小樣本效應；⑤不同研究對臨床總有效率的定義有差異，可能導致納入研究間的異質性較高。

綜上所述，當前證據提示中成藥聯合常規西醫治療優于單純常規西醫治療。在提高臨床總有效率方面，眩暈靈＋常規西醫治療效果最佳；在降低DHI評分方面，強力定眩片＋常規西醫治療效果最佳；在加快BA 收縮峰流速方面，腦得生丸＋常規西醫治療效果最佳；在加快VA 收縮峰流速方面，眩暈寧＋常規西醫治療效果最佳；在降低PV 方面，眩暈靈＋常規西醫治療效果最佳。本研究結論需要更多的大樣本、多中心、高質量的隨機對照研究加以驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突