FGF-21、IMA、MCP-1與急性心肌梗死患者預后的關系

馬宗侖 汪鳳蘭 陳雪斌 史周乾

濮陽市人民醫院心血管內科，河南 濮陽 457000

急性心肌梗死（acute myocardial Infarction，AMI）是冠狀動脈急性閉塞或瀕臨閉塞，致使冠脈血流中斷，從而造成心肌壞死［1］。雖然冠脈再灌注等治療手段有效地減少了AMI死亡人數，但主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE），如AMI后心力衰竭、惡性心律失常等時有發生，是導致患者預后差的最主要原因［2］。心肌損傷標記物作為反映心肌損傷的敏感性以及客觀性指標，在AMI的診斷和預后評估中占重要地位，但其存在半衰期長、特異性低等局限性。成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor 21， FGF-21）是新的內源性物質代謝調節因子，具有促進細胞分化、血管生成、參與組織損傷的修復和代謝等功能，在心肌缺血早期，其水平升高可對心臟起保護作用［3］；單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）可趨化和激活單核細胞至炎癥部位，并參與炎癥反應、調節免疫，對動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）的形成以及斑塊不穩定均具有促進作用［4］；缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin， IMA）是指因缺血而導致與過渡金屬結合能力改變的白蛋白，是目前較新的心肌缺血標志物［5］。雖然FGF-21、IMA、MCP-1均與AMI的發生關系密切，但3者在AMI預后中的作用仍有待研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2017年5月—2020年7月診治的110例AMI患者，進行回顧性研究。納入標準：①均符合AMI診斷標準［6］；②患者臨床資料完整。排除標準：①再發性心肌梗死者；②因外傷、手術或胃腸道出血應激引起的AMI；③精神類疾病者；④合并感染性疾病者；⑤既往存在先心病、房顫等病史；⑥長期服用免疫抑制劑者。本研究已獲我院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

①從電子病歷系統中導出患者年齡、性別、高血壓病病史、吸煙史等臨床資料。②收集患者診治期間生化指標檢測結果，包括血脂、心肌酶及FGF-21、IMA、MCP-1等。觀察指標正常參考范圍：總膽固醇（TC） ≤ 4.30 mmol∕L，高密度脂蛋白膽固醇（HLDL-C） ＞ 1.10 mmol∕L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） ≤ 2.51 mmol∕L，甘油三酯（TG） ≤1.52 mmol∕L，肌酸激酶-同工酶（CK-MB） ≤ 35 U∕L，心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ） ≤ 1.027 μg∕L。③所有患者均由主管醫護人員通過電話、復診等方式保持隨訪，并為每位患者制定隨訪記錄本，收集患者隨訪24個月的相關資料。統計患者MACE發生情況，包括心律失常、心力衰竭、胸痛、心源性休克、心源性死亡等；并根據其是否發生MACE分為預后不良組和預后良好組，其中預后不良組為26例，預后良好組為84例。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件分析數據。計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）評估血清FGF-21、IMA、MCP-1單獨檢測及聯合檢測（采用并聯試驗診斷）對于AMI患者預后的預測價值；采用Kaplan-Meter曲線比較不同血清FGF-21、IMA、MCP-1水平患者MACE發生率；采用Cox多因素分析辨別AMI患者預后不良的相關因素。檢驗水準α= 0.05。

2 結果

2.1 預后良好組與預后不良組相關因素比較

預后不良組中CK-MB ＞ 35 U∕L、cTnⅠ ＞ 1.027 ug∕L者占比高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 預后良好組與預后不良組心肌梗死患者相關因素比較［n（%）］

2.2 兩組患者血清FGF-21、IMA、MCP-1水平比較

預后良好組患者血清FGF-21、IMA、MCP-1水平均低于預后不良組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清FGF-21、IMA、MCP-1水平比較（）

表2 兩組患者血清FGF-21、IMA、MCP-1水平比較（）

注：FGF-21：成纖維細胞生長因子21；IMA：缺血修飾白蛋白；MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1

MCP-1∕（ng∕L）41.89 ± 6.98 51.87 ± 6.57 6.457＜ 0.001分組預后良好組預后不良組n 84 26 t P FGF-21∕（ng∕L）131.47 ± 26.27 157.38 ± 22.06 4.553＜ 0.001 IMA∕（U∕mL）78.18 ± 13.75 86.58 ± 10.68 2.856 0.005

2.3 血清FGF-21、IMA、MCP-1水平預測預后的效能

血清FGF-21、IMA、MCP-1水平3者聯合預測預后的ROC曲線下面積（area under curve， AUC）以及敏感度最高（P＜ 0.05）。見表3。

表3 血清FGF-21、IMA、MCP-1水平預測預后的效能

2.4 不同血清FGF-21、IMA、MCP-1水平患者MACE發生率比較

FGF-21 ＞ 150.12 ng∕L患者24個月MACE發生率為37.21%，顯著高于FGF-21 ≤ 150.12 ng∕L者的14.93%，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；IMA ＞75.78 U∕mL患者24個月MACE發生率為32.65%，顯著高于IMA ≤ 75.78 U∕mL者的16.39%，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；MCP-1 ＞ 49.67pg∕m患者24個月MACE發生率為40.00%，顯著高于MCP-1 ≤ 49.67 pg∕mL者的12.31%，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見圖1 ～ 3。

圖1 不同血清FGF-21水平患者MACE發生率

圖2 不同血清IMA水平患者MACE發生率

圖3 不同血清MCP-1水平患者MACE發生率

2.5 導致AMI患者不良預后的Cox多因素分析

將預后不良作為因變量，將年齡、性別、高血壓病病史、吸煙史、TC、TG等指標作為自變量，分別賦值，進行Cox多因素分析（自由度均為1），結果顯示，FGF-21 ＞ 150.12 ng∕L、IMA ＞ 75.78 U∕mL、MCP-1 ＞ 49.67 ng∕L、CK-MB ＞ 35 U∕L以及cTnⅠ ＞75.78 U∕mL均是AMI患者預后不良的獨立危險因素（P＜ 0.05）。詳見表4和表5。

表4 AMI不良預后影響因素賦值

表5 影響AMI患者不良預后的Cox多因素分析

3 討論

FGF-21是一種能量代謝調節因子，對葡萄糖代謝、脂肪酸氧化等均具有調節作用，在心肌缺血早期，可減弱心肌細胞損傷以及凋亡，從而減少梗死面積，保護心臟［8］。正常狀態下，人體IMA含量僅占白蛋白總量的1% ～ 2%，而在機體缺血時，IMA含量可升高至6% ～ 8%。既往研究表明，在心肌壞死前的早期缺血階段，即可檢出IMA，并可持續6 ～ 12 h［9］。MCP-1主要由活化T細胞產生，是一種可溶性的堿性蛋白質，具有誘導單核細胞趨化、激活單核細胞的雙重功能，同時作為炎癥始動因子，可介導并調節其他炎性介質的產生、釋放，形成級聯反應。研究表明，AMI患者體內存在血清FGF-21、IMA、MCP-1水平的異常升高［10-12］，并對AMI的診斷具有一定的指導意義。在預后方面，有研究表明IMA、MCP-1是影響急性冠脈綜合征的獨立危險因素［13］，且有望成為其病情評估和預后的預測指標。本研究根據患者是否發生MACE進行預后分組，結果顯示，預后良好組患者血清FGF-21、IMA、MCP-1水平顯著低于預后不良組，提示血清FGF-21、IMA、MCP-1水平可能與AMI患者預后不良相關，與既往研究結果類似?，F已證明，ACS是一種慢性炎癥性疾病，而MCP-1可通過吸引巨噬細胞等聚集于動脈粥樣斑塊中形成泡沫細胞，引起慢性炎癥反應［14］；同時還可能通過與FGF-21共同影響脂類代謝等形式參與ACS的形成；AMI患者心肌缺血的發生，促使冠脈內血流量顯著減少，從而影響內皮系統功能，內皮細胞與局部組織氧化應激、反應性氧活性產物的增多，在體內修飾白蛋白，引起IMA的大量釋放。通過ROC曲線分析發現血清FGF-21、IMA、MCP-1水平3者聯合預測AMI預后的AUC以及敏感度最高。本研究結果顯示，不同血清FGF-21、IMA、MCP-1水平患者MACE發生率比較，差異有統計學意義，提示上述指標的高表達可能與AMI患者MACE的發生相關。Cox單因素以及多因素分析結果顯示，FGF-21 ＞ 150.12 ng∕L、IMA ＞ 75.78 U∕mL、MCP-1 ＞49.67 pg∕mL、CK-MB ＞ 35 U∕L以及cTnⅠ ＞ 75.78 U∕mL均是影響AMI患者預后不良的獨立危險因素。研究表明，ACS、冠心病患者存在血清FGF-21水平升高［15-16］。雖然FGF-21可通過內分泌和自分泌的形式發揮心肌保護作用，但當體內血清FGF-21過度表達時，會對其抗動脈硬化功能反向抑制。而MCP-1可促使血管內皮細胞受損，脂質浸潤，促使NO功能降低甚至失活，產生大量自由基、血管痙攣、脂代謝異常，促使單核細胞遷入內皮下吞噬脂蛋白成為泡沫細胞，加速AMI的進程。AMI患者心肌缺血缺氧造成的能量代謝障礙、心肌細胞壞死等缺血性的連鎖反應，會導致大量IMA的生成，另外，心肌缺血還可引起血清白蛋白中的氨基末端產生修飾改變，使其在與過渡金屬元素結合后形成IMA，故IMA水平越高預示著AMI患者病情越為嚴重，預后越差。

綜上所述，血清FGF-21、IMA、MCP-1水平均可較好地預測AMI患者的預后，且3者聯合預測效能更高，同時血清FGF-21、IMA、MCP-1水平的高表達與MACE的發生密切相關，是導致AMI患者預后不良的危險因素。但本研究本量偏小，未動態監測AMI患者治療前后不同時間點血清FGF-21、IMA、MCP-1水平的變化，其具體作用機制也有待于進一步研究，結論還需在大規模臨床研究中進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突