鋅基MOFs材料在腫瘤治療領域的應用進展

吳曉艷 楊仕平 安璐

DOI：?10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.010

收稿日期：?2023-11-01

基金項目：?國家自然科學基金重大研究計劃培育項目（91959105）

作者簡介：?吳曉艷（1996—），?女，?碩士研究生，?主要從事鋅基MOFs材料用于腫瘤治療等方面的研究. E-mail：?1340718390@qq.com

* 通信作者：?楊仕平（1969—），?男，?教授，?主要從事磁共振成像造影劑的開發及其應用等方面的研究. E-mail：?shipingy@shnu.edu.cn

引用格式：?吳曉艷，?楊仕平，?安璐. 鋅基MOFs材料在腫瘤治療領域的應用進展?［J］. 上海師范大學學報?（自然科學版中英文），?2024，53（1）：74?80.

Citation format：?WU X Y，?YANG S P，?AN L. Application progress of zinc based MOFs materials in the field of tumor therapy ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），?2024，53（1）：74?80.

摘??要：?金屬-有機框架（MOFs）是由含氧或氮的有機配體與過渡金屬通過自組裝連接而形成的具有周期性網狀結構的晶體材料。該類材料因具有尺寸結構可調、高孔隙率、比表面積大、低晶體密度等一系列優點，而受到多個學科研究人員的重視。其中，鋅（Zn）基MOFs材料因其優越的生物相容性和易功能化修飾等特點，受到了廣泛的關注。文章主要從藥物遞送和協同抗癌等方面總結了Zn基MOFs材料的生物應用.

關鍵詞：?鋅（Zn）基金屬-有機框架（MOFs）材料；?聲動力治療（SDT）；?藥物遞送；?協同抗癌

中圖分類號：?O 611 ???文獻標志碼：?A ???文章編號：?1000-5137（2024）01-0074-07

Abstract：?Metal organic frameworks（MOFs）?are crystalline materials with periodic network structures formed by self-assembly of organic ligands containing oxygen or nitrogen and transition metals.This type of material has attracted the attention of researchers from multiple disciplines due to its advantages such as adjustable size and structure，?high porosity，?large specific surface area，?and low crystal density. Among them，?zinc（Zn）?based MOFs materials have received widespread attention from researchers due to their superior biocompatibility and easy functionalization modification. This article mainly summarizes the biological applications of zinc based MOFs materials in drug delivery，?synergistic anticancer，?and other aspects.

Key words：?zinc（Zn）?based metal organic frameworks（MOFs）?materials；?sonodynamic therapy（SDT）；?drug delivery；?collaborative anticancer

0 ?引?言

金屬-有機框架（MOFs）材料是近年來發展迅速的一種配位聚合物，具有三維（3D）孔洞結構，一般以金屬離子為連接點，有機配位體支撐構成空間3D延伸. MOFs材料不僅結構可調，而且具有高孔隙率和表面積. 近年來科學家們開發了各種新結構的MOFs材料，并廣泛應用于光學［1］、傳感器［2］、氣體吸附與分離［3］、儲氣［4］、催化［5］、給藥［6］、抗癌［7］和抗菌［8］等領域. 而鋅（Zn）基MOFs因具有較大的表面積和可調的孔洞結構，已被成功地應用于藥物遞送系統（DDS）［9］. 其中Zn基MOFs材料具有良好的生物相容性和生物降解性，被廣泛應用于生物醫學領域. 但是單純的Zn基MOFs功效單一，治療效果較差. 因此，研究者們將其與其他治療手段聯合起來，起到協同治療的效果. 一種方法是利用Zn基MOFs材料的空腔結構在超聲（US）作用下會把氧氣（O2）轉化成單線態氧（1O2）［10］，從而將聲動力治療與鋅離子（Zn2+）介導的誘導癌細胞凋亡的生物治療聯合起來；另一種方法是以Zn基MOFs材料為載體，負載化療藥物和光敏劑，在治療過程中Zn2+干擾線粒體電子傳遞和糖酵解，導致代謝系統能量衰竭，進而抑制耐藥蛋白p-糖蛋白（P-gp）和熱休克蛋白（HSP70）表達. 與此同時，光敏劑在激光照射下產生大量活性氧（ROS）殺死癌細胞［11］，該策略通過操縱能量代謝從而有效克服癌癥化療-光療耐藥性，使療效大大提升.

1 ?Zn基MOFs材料的合成方法

Zn基MOFs材料的常用合成方法有溶劑熱法［10］和微流控法［12］. 溶劑熱合成法是將Zn離子（Zn2+）和2-甲基咪唑溶于水或有機溶劑，通過加熱金屬離子與配體的溶液直接合成MOFs材料. 微流控技術在近年來發展迅速，將這種技術應用于化學合成中則具有傳熱和傳質方面的優勢，是制備納米顆粒（NPs）廣泛而有效的方法. 一般來說，MOFs NPs通常是在間歇條件下合成的，但是近來越來越多的研究者嘗試用微流控技術來合成Zn的沸石咪唑酸鹽框架（ZIF-8）. 利用微流控技術控制ZIF-8的成核和結晶過程，可以合成尺寸均勻、形貌規整的ZIF-8，并可在較寬范圍內調節粒徑.

2 ?Zn基MOFs材料在腫瘤治療領域的應用

2.1 Zn基MOFs材料用于DDS

常規給藥方式存在藥物易溶解、利用率低、生物相容性差、副作用大等缺點，而利用MOFs材料構建DDS是理想的給藥方式. 然而，傳統的MOFs材料大多具有一定毒副作用，Zn基MOFs因其優良的生物相容性和生物降解性而在各類DDS中廣受關注. 盡管Zn基MOFs材料已廣泛應用于DDS中，但如何進一步提高這些材料的水穩定性和生物相容性，仍面對著巨大挑戰. 目前，科研人員主要是利用親水基團官能化配體和二氧化硅（SiO2）涂層進行表面改性［13］. 如圖1（a）所示，HU等［12］開發了一種熱輔助微流控制系統，用于連續、高效地制備尺寸均勻、穩定性高、生物相容性優異的沸石咪唑酯骨架納米復合材料（ZIF-8@SiO2）. 該微流控系統由T型結聚二甲基硅氧烷（PDMS）核心組件和聚四氟乙烯（PTFE）管附件組成，無需傳統光刻技術即可制造. 所制備的微流控系統包括兩個連續的部分：染料/藥物@納米顆粒的連續合成和表面功能化. 成核過程對NPs的制備是極其重要的，同時，大量成核有利于生成小尺寸的NPs. 因此，可以通過改變Zn2+和2-甲基咪唑結點的體積和幾何設置來優化微混合效率，從而控制NPs的尺寸. 當結點體積大于100 mL時，可以觀察到較大的粒徑與較寬的尺寸分布，這可能是由于試劑混合不足，從而導致分子碰撞機會和成核時間存在明顯差異. 當混合體積減小到20 mL時，得到了ZIF-8的理想尺寸分布. 小的混合體積和管通道的微尺度允許足夠的試劑進行充分混合反應，并為均勻小尺寸的MOFs NPs的快速成核和生長提供了關鍵環境. 此外，在初始入口處將有機配體2-甲基咪唑、要負載的染料/藥物、MOFs的金屬鹽前驅體（Zn2+）混合后一起注射. 在PDMS單片微流控反應器中同時實現了MOFs納米載體的形成和載藥. 鹽酸阿霉素（DOX）、芘（Py）和玫瑰紅（RB）三種具有不同親水-疏水特性的染料或藥物分子被成功負載到ZIF-8@SiO2 NPs中.

在癌癥的治療過程中，內在或獲得性多藥耐藥（MDR）腫瘤嚴重阻礙了基于抗癌藥物的治療過程，導致藥效大打折扣［14］. 小干擾RNA（siRNA）可以通過沉默MDR來對抗相關耐藥性基因表達［15］，精準控制其在腫瘤內的遞送，有效提高抗腫瘤療效. 基于此，PAN等［16］利用ZIF-8在酸性條件下固有的生物降解性，開發了一種新型pH值響應的DDS. 在羧化介孔SiO2（MSN-COOH）?NPs表面原位合成了1.3 nm厚的ZIF-8薄膜，用于覆蓋單分散SiO2的孔隙，并有效負載RNA以制備pH值響應的DDS. ZIF-8薄膜可以將MSN-COOH表面的電荷轉化為正電荷，再通過靜電相互作用有效加載siRNA，保護siRNA使其不被核酸酶降解. 這種超薄的ZIF-8 薄膜不僅可以高效率吸附siRNA，還可以將化療藥物阿霉素（DOX）包裹在MSN的孔中，從而制備出如圖1（b）所示的Dox-MSN-COOH@ZIF-8/Bcl-2 siRNA NPs. 所得到的Dox-MSN-COOH@ZIF-8/Bcl-2具有高Bcl-2 siRNA負載效率和保護其免受核糖核酸酶降解的優勢. 此外，MSN-COOH@ZIF-8 NPs能夠快速被細胞攝取并在溶酶體中有效釋放Dox和siRNA NPs，從而顯著增強對MCF-7/ADR和SKOV-3/ADR細胞的化療療效.

圖1 Zn基MOFs用于DDS. （a）?藥物@ZIF-8@SiO2合成微流控系統示意圖；（b）?Dox-MSN-COOH@ZIF-8/Bcl-2 siRNA NPs的合成示意圖

2.2 Zn基MOFs材料用于聲動力治療（SDT）

SDT是由US觸發的一種典型的無創癌癥治療方式，因其高組織穿透深度而廣受科研人員的關注［17］. 傳統有機卟啉聲敏劑中的金屬-氮（M-N）基團在催化關鍵活性位點，和在激光照射下生成ROS的過程中起著重要作用［18］. WANG等［10］發現并證明了沸石咪唑框架-8（ZIF-8）中Zn2+具有誘導癌細胞凋亡的生物活性，并和材料聲動力學有效結合，在US作用下腫瘤治療效率大大提升. 如圖2所示，ZIF-8的（110）晶體面暴露特定的配位不飽和Zn-N活性位點將吸附的O2和水分子激活為ROS，同時，在腫瘤酸性微環境（TME）的刺激下，ZIF-8會裂解，不斷釋放Zn2+，并通過中斷Zn穩態來殺死癌細胞. 結合生物活性和聲動力學性能，ZIF-8具有較高的腫瘤抑制效率，抑制效率高達84.6%.

圖2 ZIF-8 NCs通過結合生物活性和聲動力學特性治療腫瘤的示意圖

此外，Zn基MOFs材料孔隙性較高，同時具有豐富的催化金屬位點，因此在多組分反應中表現出了非凡的有效性. 與此同時，Zn在激活藥物前體和提高其化學反應速率方面具有較高的應用潛力，使其成為雜環合成中的優良催化劑，可以催化嘧啶基化療藥物在腫瘤部位的原位合成. 在超聲（US）作用下，Zn基MOFs不僅可以通過空化作用產生大量ROS，殺死癌細胞，同時，US可以通過表面活化和增強金屬與前驅體之間的相互作用來加速金屬催化劑的化學反應，催化嘧啶基化療藥物在腫瘤部位的原位合成，起到SDT和化療聯合治療的效果. SUNG等［19］制備了沸石咪唑框架-8（ZIF-8），如圖3所示. 該框架包含了藥物上可接受的前體，巴比妥酸（BA）、2-硝基苯甲醛（NBA）和異丙胺（IPA），其作為一種納米反應器（NR）系統，可用于局部抗腫瘤藥物的合成. 所制備的NR在荷腫瘤小鼠模型的腫瘤內給藥，然后用超聲（US）刺激以激活其化學合成. NR在US后被選擇性激活，原位將低毒性前體轉化為定位于TME的化療藥物，同時ZIF-8在US作用下產生大量ROS，實現了化療-SDT聯合治療.

圖3 納米反應器（NRs）的制備及細胞毒性嘧啶基衍生物（PBD）的原位合成

2.3 Zn基MOFs應用于化療-光療聯合治療

由于癌癥的高度復雜性和異質性，常規的單藥治療方法（即化療、手術治療、放療）往往不能消除惡性腫瘤. 作為傳統癌癥治療的替代策略，光動力治療因其副作用小、侵襲性小、特異性較高而受到人們的廣泛關注［20］. 光動力治療是利用特定波長的激光激活在腫瘤組織內選擇性滯留的光敏劑，與腫瘤組織內的氧發生作用，產生化學性質很活潑的1O2及一些活潑的自由基［21］，這些產物與生物大分子發生作用，破壞細胞和細胞器的結構與功能，從而選擇性地殺傷腫瘤細胞，達到治療的目的. 化療-光療是一種新興的腫瘤治療策略，在許多難治病例中取得了良好的療效［22］. 然而，治療耐藥性仍然是有效治療癌癥的主要挑戰. 當化療藥物轉移到癌癥細胞中時，一些三磷酸腺苷（ATP）結合轉運蛋白，如藥物外排受體、MDR蛋白1（MDR1/P-gp）等，通過利用ATP水解產生的能量，高度表達以促進藥物外排，從而導致化療耐藥性［23］. 此外，另一類功能蛋白熱休克蛋白（HSPs），具有逆轉或抑制細胞蛋白變性的能力，以應對光動力療法誘導的缺氧應激或光熱療法誘導的高熱，顯著削弱了光療期間的治療效果［24］. 因此，操縱ATP的產生來抑制P-gp和HSPs的表達，是解決癌癥治療耐藥性的一個有效策略. LU等［11］設計合成了硫酸軟骨素（CS）功能化的沸石咪唑框架-8（ZIF-8）納米平臺，如圖4所示，用ZIF-8裝載碘化物光敏劑（IR780）偶聯的阿托瓦酮（A780）和化療藥物阿霉素（DOX）制備出多功能納米平臺（CS/ZIF-8@A780/DOX）. 其中，硫酸軟骨素（CS）可以特異性靶向癌細胞，增強癌細胞對硫酸軟骨素功能化的沸石咪唑框架-8（CS/NPs）的攝取. 同時，ZIF-8的pH值響應性遞送行為使NPs在TME中具有令人滿意的釋放特性，可以大量釋放碘化物光敏劑IR780偶聯的阿托瓦酮（A780）、化療藥物阿霉素（DOX）以及Zn2+. 在TME中釋放的A780和Zn2+可以通過干擾線粒體電子傳遞和糖酵解過程，導致系統的能量衰竭，進而克服P-gp介導的化療耐藥性和HSP70誘導的光療耐受性. 基于此，CS/NPs的這些多功能特性大大提高了腫瘤治療的效率.

圖4 （a）?CS/ZIF-8@A780/DOXNPs合成及（b）?逆轉腫瘤化療-光療耐藥性的機理示意圖

3 ?結論與展望

Zn基MOFs材料已被廣泛應用于癌癥治療領域，但目前還存在一些迫切需要解決的難題，比如粒徑過大不能被細胞內吞，穩定性欠佳、純材料功能單一、療效較差等. 為了解決以上問題，科研人員可以選擇對Zn基MOsF材料進行表面改性，構建復合Zn基納米多功能材料. 同時，在TME中，Zn基MOFs材料可以裂解釋放出Zn2+，Zn2+能夠通過線粒體電子傳遞鏈誘導腫瘤細胞內ROS激增，從而進一步激活cGAS/STING信號通路或降解突變蛋白，有效抑制腫瘤增殖. 然而，基因表達是復雜而多樣的，進一步探索Zn2+過載誘導癌細胞死亡的未知機制，可以優化Zn2+干擾治療的治療方案，克服劑量依賴性和耐藥性等問題. 在Zn基MOFs材料的開發中，將Zn2+治療與各種其他癌癥治療方法，如SDT或光動力治療等聯合，可以實現一個最佳的聯合治療結果.

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（責任編輯：郁慧，顧浩然）