單味中藥有效成分治療潰瘍性結腸炎研究進展

唐舒高，王佳佳，田紫若，巴寅穎，遲莉

首都醫科大學中醫藥學院，北京 100069

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種臨床常見的慢性非特異性腸道炎癥疾病，多見結直腸黏膜和黏膜下層病變。臨床可見里急后重、膿血便、腹痛和腹瀉等癥狀，以反復發作和緩解交替為特點[1]。遺傳和環境是影響UC發病的主要因素，腸黏膜屏障損壞占核心地位[2]?，F代醫學主要以對癥治療、控制炎癥、調節免疫為主，但長期治療易產生藥物依賴及不良反應等，且停藥后病情易反復，加重患者的心理壓力和經濟負擔[3]。中醫藥治療UC療效顯著，能夠減輕炎癥反應、促進黏膜愈合，減少復發，不良反應少，具有多靶點、多途徑調控的優勢[4]。近年來，單味中藥有效成分治療UC作用機制研究較多，本文對常用單味中藥有效成分治療UC的作用機制進行綜述，以期為臨床應用與中藥新藥研發提供參考。

1 病因病機

UC屬中醫學“腸風”“腸澼”“泄瀉”“痢疾”“久痢”等范疇。劉冬梅等[5]認為，該病總屬本虛標實之證，本虛指脾胃虛弱，標實指濕熱蘊結、痰濕停滯、瘀血阻滯。病位早期以脾、胃、腸為主，病因主要是腸絡損傷，久而由脾及腎，腎陽虧損，致氣血瘀滯。甄建華等[6]總結出UC病位主要在脾、腎、肝、肺四臟，病機特點為寒熱錯雜、本虛標實，與濕、熱、瘀、毒等病理因素有關。孫中美等[7]認為，UC病位在腸，與脾、胃、肝、腎等臟腑密切相關；其病機為脾胃功能失調、水液運化不利，生濕化熱，熏蒸胃腸，氣血搏結，以致腸絡受損，肉腐化為膿血，強調“無濕不成泄”；其致病因素有稟賦不足、感受外邪、飲食不節、情志失調等。謝晶日從肝脾論治UC，認為本病病機為肝郁脾虛、濕熱蘊結，宜治以疏肝健脾、清熱利濕[8]?！稘冃越Y腸炎中醫診療專家共識意見（2017）》[9]總結UC為本虛標實證，病因為素體脾虛，發病與飲食不節、感受外邪、情志失調等有關，活躍期主要病機為濕熱蘊結腸內、氣滯血瘀，緩和期主要病機為脾虛濕困、運化失常，臨床還可見肝郁、肺虛、腎虛、陰虛、陽虛、血虛等證候特征。

2 單味中藥臨床應用

中醫藥在UC治療中應用廣泛。沈丹[10]分析74篇中藥治療UC相關文獻的用藥規律，涉及中藥152味，使用頻次較高的10味中藥是黃芩、黃連、黨參、白術、陳皮、白芍、茯苓、當歸、甘草、木香。劉萍等[11]對100篇中藥治療UC文獻進行統計，共涉及中藥67味，主要有黃連、白芍、甘草、白術、黃芪、白頭翁、茯苓、烏梅等。從功效來看，治療UC中藥主要分為益氣健脾、清熱祛濕、活血化瘀、補血養陰4類。

2.1 益氣健脾類中藥

2.1.1 黃芪

黃芪治療UC有效成分為黃芪多糖，具有調節腸道免疫與微生態、促進黏膜修復、減少腸道氧化應激、緩解炎癥反應等作用。趙海梅等[12]發現，黃芪多糖按200 mg/kg給藥后，結腸炎模型小鼠結腸黏膜相對完整，病理性損傷減輕，并且抑制結腸黏膜中Janus活化激酶（JAK）/信號傳導與轉錄激活因子（STAT）信號活化，促進細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS）1和SOCS3表達，提示黃芪多糖可能通過抑制JAK/STAT信號活化有效治療三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的小鼠結腸炎。潘偉杰等[13]實驗表明，200 mg/kg黃芪多糖可減輕UC大鼠炎性反應，改善腸道屏障功能，其作用機制可能與調節B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）、Bax等凋亡蛋白表達有關。劉端勇等[14]發現，黃芪多糖可能通過降低CD4+T細胞及輔助性T細胞（Th）17數量，升高CD8+和CD25+T淋巴細胞數量，降低CD4/CD8，升高CD25/Th17以調節T淋巴細胞亞群平衡，減輕炎癥損傷，降低異常免疫反應。宋艷等[15]應用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導UC小鼠模型，結果表明，黃芪多糖能調控脂聯素途徑及與之相關的過氧化物酶體增殖物激活受體α信號通路和AMP活化蛋白激酶信號通路，提高UC小鼠血清APN和血液血紅蛋白水平，抑制炎癥反應，從而減輕UC小鼠結腸組織受損。

2.1.2 人參

人參治療UC有效成分包括人參皂苷Rg1、Rg3，具有調節免疫、促進腸道黏膜修復的作用。Treg/Th9免疫細胞失衡是UC發病的重要特征，龍健等[16]實驗結果表明，人參皂苷Rg1按200 mg/kg給藥能明顯緩解DSS誘導的UC小鼠結腸黏膜充血、水腫癥狀，降低結腸質量指數及病理評分，其機制可能與促進調節性T細胞亞群表達、抑制Th9亞群表達相關?？娭緜サ萚17]應用DSS誘導UC小鼠模型，發現人參皂苷Rg3對UC的治療作用可能是通過下調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6水平，上調IL-10水平，進而改善Th1/Th2平衡，抑制核因子（NF）-κB活化，從而調節腸道免疫、促進腸黏膜修復來實現。

2.1.3 白術

白術治療UC有效成分有白術內酯、木犀草素、芹菜素等，具有抗炎作用。王海霞等[18]發現，白術活性成分白術內酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及5-羥基阿魏酸、木犀草素、芹菜素等與UC多個核心靶點蛋白如p53、神經生長因子受體酪氨酸激酶A、雌激素受體1、微小染色體維持蛋白2等存在穩定結合位點，表明白術有效成分可對UC的相 關靶點發揮調節作用。Qu等[19]發現白術內酯Ⅰ能顯著抑制DSS誘導的UC小鼠結腸鞘氨醇激酶Ⅰ異常表達，進而抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路激活，發揮抗炎作用。

2.1.4 黨參

黨參治療UC有效成分包括黨參多糖及黨參總皂苷，具有抗炎、抗氧化和調節免疫作用。劉雪楓等[20]給予UC大鼠9、3 g/kg黨參多糖干預，大鼠結腸組織IL-6、TNF-α蛋白及mRNA表達下降，IL-10蛋白及mRNA表達上升，且黨參多糖9 g/kg組更為明顯，表明黨參多糖對UC大鼠腸黏膜的保護作用可能是通過抑制NF-κB信號通路活化、抑制炎癥因子釋放實現。劉雪楓等[21]將黨參總皂苷按1.2、0.4 g/kg給藥，發現其能夠降低UC大鼠NF-κB蛋白表達，抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放，促進抗炎因子IL-10釋放，發揮對大鼠結腸的有效保護，且黨參總皂苷劑量越高越明顯。

2.1.5 甘草

甘草治療UC有效成分主要為甘草酸二銨，具有非特異性抗炎、鎮痛、調節免疫、抗脂質氧化等作用。原皓等[22]發現，甘草酸二銨按40 mg/kg給藥能夠明顯緩解大鼠結腸炎癥，促進外周血單核細胞中叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子（Foxp3）mRNA表達，減少自身反應性T淋巴細胞增殖，起到治療UC的作用。丁潤會[23]發現，與模型組相比，甘草酸二銨治療組能夠有效抑制大鼠結腸組織中炎癥因子干擾素-γ（IFN-γ）表達與促進抗炎因子IL-10表達，改善DSS致UC大鼠腹瀉、血便等癥狀?；酐惥甑萚24]發現，甘草酸二銨按40 mg/kg給藥能有效治療UC大鼠，其機制可能與抑制NF-κB活化、清除氧自由基、抗氧化損傷有關。

2.1.6 其他

劉曉蘭等[25]研究發現，蒼術提取物蒼術揮發油對UC大鼠損傷的結腸組織具有很好的保護作用，能夠減少IL-6和TNF-α釋放。王艷琴等[26]發現，陳皮揮發油可減輕UC大鼠結腸損傷，降低TNF-α表達，控制病情。梁桐爾等[27]發現，茯苓多糖可通過抑制IL-33/腫瘤發生抑制蛋白2信號通路激活、減少肥大細胞活化、抑制炎癥因子表達，降低結腸炎癥浸潤程度。王峰等[28]發現，羧甲基茯苓多糖可抑制Toll樣受體4（TLR4）/髓樣分化因子88（MyD88）/NF-κB信號通路相關蛋白表達，減輕炎癥反應，從而治療UC。

2.2 清熱祛濕類中藥

2.2.1 雷公藤

雷公藤治療UC有效成分有雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤內酯醇和雷公藤多苷，具有抗炎鎮痛、調節免疫與腸道菌群的作用。雷公藤多苷能降低結腸中TLR2、TLR4、MyD88、NF-κB、IL-17表達，減緩結腸炎癥[29]。雷公藤內酯醇、雷公藤多苷能抑制DSS誘導的UC小鼠TLR/NF-κB信號通路活化，從而緩解結腸炎癥程度[30]。張海峰等[31]應用雷公藤內酯醇治療DSS誘導的小鼠結腸炎，結果顯示，TNF-α表達均有所下調，小鼠結腸炎癥狀好轉。吳昊等[32]發現，雷公藤紅素除了能有效抗炎外，還可調節UC小鼠菌群組成，加快菌群恢復，對UC有較好的治療作用。鐘繼紅等[33]研究發現，雷公藤多苷能夠抑制脂多糖（LPS）/TLR4信號通路表達，抑制DSS誘導的UC小鼠炎癥反應。

2.2.2 苦參

苦參治療UC有效成分有氧化苦參堿，具有調控宿主抗體水平、調節免疫細胞的功效[34-35]。上皮-間充質轉化在腸炎相關性結腸癌的發生發展中具有重要作用，王一帆等[36]發現，氧化苦參堿可通過抑制Rho激酶表達、促進E-鈣黏蛋白和轉化生長因子-β表達，誘導腸上皮細胞凋亡，介導上皮-間充質轉化，從而達到緩解UC的功效。鄭知強[37]發現，氧化苦參堿按50 mg/kg給藥治療TNBS誘導的UC小鼠，其結腸黏膜細胞自噬相關蛋白5（Atg5）和Beclin-1蛋白表達增多，病理損傷指數減小，表明其可促進自噬，減輕結腸黏膜氧化損傷。

2.2.3 黃連

黃連治療UC有效成分包括小檗堿、黃連粗多糖等。小檗堿具有抑制炎癥反應、調節腸道微生態的作用。魏海梁等[38]實驗發現，小檗堿按100 mg/kg給藥能夠抑制小鼠腸道炎癥，減少巨噬細胞浸潤和活化，減輕腸道損傷，降低腸道通透性，改善菌群結構，促進腸道微生態平衡。黃連粗多糖具有調節腸黏膜屏障和腸道免疫的作用。薛明松等[39]實驗發現，黃連粗多糖能夠促進UC小鼠結腸上皮組織閉鎖連接蛋白-1與閉合蛋白表達，進而維持腸黏膜完整，改善腸黏膜屏障，減輕UC癥狀，與小檗堿聯用療效更明顯。

2.2.4 青蒿

青蒿治療UC有效成分有青蒿琥酯、二氫青蒿素，具有不同程度的抗炎作用。黨文振[40]發現，青蒿琥酯可降低TNF-α、IL-17和IFN-γ水平，增加IL-10表達，表明青蒿琥酯能抑制Thl/Thl7應答，平衡炎癥狀態。閆思超[41]發現，雙氫青蒿素通過調節Th/Treg平衡減輕UC小鼠腸道炎癥反應。同時青蒿素還能激活孕烷X受體，從而誘導CYP3A表達，降低炎癥反應。

2.2.5 馬齒莧

馬齒莧治療UC有效成分包括馬齒莧多糖、馬齒莧酰胺E。馬齒莧多糖具有抗炎、修復潰瘍及調節腸道微生態的作用。范文濤等[42]發現，馬齒莧多糖抑制炎癥的機制可能是通過降低大鼠血清sIL-6Rα、IL-6、gp130含量及腸組織過氧化酶（MPO）、NF-κB水平，減輕IL-6與sIL-6Rα形成復合物所致的炎癥反應，經IL-6/STAT3信號通路降低大鼠腸組織IL-6、STAT3的mRNA水平實現的。黃蕓等[43]實驗發現，馬齒莧酰胺E可促進超氧化物歧化酶（SOD）活性、降低丙二醛含量，抑制脂質過氧化，減輕炎癥反應。

2.2.6 青黛

青黛治療UC有效成分包括靛藍和靛玉紅[44]?？芨凰吹萚45]發現，青黛能減少中性粒細胞向腸固有層的遷移浸潤，增加腸系膜淋巴結中的中性粒細胞比例，降低炎癥因子表達，從而促進組織修復。顧思臻等[46]通過LPS誘導建立腸上皮細胞炎癥模型發現，青黛對于核苷酸結合寡聚結構域樣受體蛋白3炎癥小體活化具有較好抑制作用，同時激活芳香烴受體/細胞色素P450信號通路，促進腸上皮細胞炎癥損傷修復。姜莎莎等[47]以人結腸上皮細胞為炎癥模型，發現青黛可能通過下調PI3K、p-Akt表達發揮抗炎作用。

2.3 活血化瘀類中藥

姜黃治療UC有效成分為姜黃素，具有調節免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用，可有效預防結腸炎癥、水腫[48]。楊坤等[49]實驗發現，姜黃素按60 mg/kg給藥可增加DSS致UC小鼠結直腸組織中自噬體數量，升高Beclin-1蛋白表達及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，同時降低炎癥介質表達，減輕氧化應激。自噬能夠維持細胞內環境的穩態與平衡，自噬體減少與UC發病相關。Yang等[50]發現，姜黃素對背根神經節肽能和非肽能傷害性神經元投射的傳入纖維的TRPV1具有一定影響，可減輕DSS誘導的結腸炎大鼠內臟痛覺過敏。

2.4 補血養陰類中藥

2.4.1 當歸

當歸治療UC有效成分包括當歸多糖、當歸素，具有調節免疫作用。在TNBS誘導的UC大鼠中IFN-γ和Th1免疫應答相關細胞因子IL-2高度表達。郭子右等[51]發現，當歸湯多糖改善TNBS誘導的UC大鼠作用機制可能與抑制氧化應激、調節免疫有關。當歸素能抑制花生四烯酸代謝，同時還能清除自由基、抑制脂質過氧化。張軍等[52]實驗發現，當歸素可抑制UC患者花生四烯酸代謝，減少一氧化氮生成，增加SOD活性實現抗氧化應激。

2.4.2 白芍

白芍治療UC有效成分包括白芍總苷、芍藥苷，具有調節免疫和抗炎作用。王小靜等[53]發現，芍藥苷可改善DSS誘導的UC小鼠便血情況，降低血清中鞭毛蛋白抗體、IL-6、TNF-α和TLR5水平，通過恢復腸道免疫平衡減輕腸道黏膜炎癥。李蘭珍等[54]發現，2.5 g/kg芍藥苷可下調大鼠抗凋亡基因Bcl-2表達，上調自噬相關蛋白Beclin1表達，減輕DSS誘導的UC。范淇淋[55]發現，白芍總苷可降低UC小鼠后結腸的關鍵內源性代謝物吲哚-3-乳酸積累，恢復腸道微生物群失調。

3 小結

近年來，單味中藥治療UC作用機制包括調節免疫細胞分化與平衡，抑制炎癥反應，降低腸道通透性，調節腸道菌群數量和結構以維持腸黏膜屏障，減輕腸道黏膜損傷或促進其修復，防止腸炎相關性結腸癌，改善UC病理狀態。單味中藥不僅能夠改善局部病理組織損傷狀態、緩解癥狀，還能防止或延緩并發癥、減輕不良反應。中藥單體以平衡炎癥狀態為主要特點，通過調節免疫細胞及炎癥因子表達、抗氧化應激、促進自噬等機制調控炎癥反應及腸道菌群豐度，其療效在基礎研究中得到廣泛驗證，顯示出中醫藥研究潛力，為今后研究和開發更多有效單體提供可靠依據，推動UC有效治療方案和藥物的推廣與應用。