脊柱上皮樣血管內皮瘤：1 例報告和綜述△

王涵，李波，李新志，汪杰

（三峽大學附屬仁和醫院骨科，湖北宜昌 443001）

上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma,EHE）是一種罕見的低度惡性的血管腫瘤，其惡性程度介于血管瘤和血管肉瘤之間［1］。1982 年，Weiss 和Enzinger［2］率先在文獻中報道了EHE，并將其描述為骨和軟組織的血管源性腫瘤。2020 年，世界衛生組織把EHE 定義為發生于骨的低至中度惡性腫瘤，由透明黏液基質包裹的上皮樣內皮細胞構成［3］。作為常見于軟組織的中低度惡性腫瘤，可發生于多種器官，如肺、胸膜、脾、縱膈、心臟、肝臟和骨［4～9］。在骨骼累及中，50%～60%的病例發生在長管狀骨，尤其是累及下肢為主，其次是骨盆、肋骨，脊柱最為少見［10］。由于EHE 的流行率低，且臨床和影像學特征特異性較差，所以臨床上極易誤診為血管瘤、脊柱轉移腫瘤等。本文介紹了1 例胸椎上皮樣血管內皮瘤的女性患者，并對已發表的相關文獻進行回顧。

1 病例報道

患者，女，42 歲，因“胸背部疼痛不適半月，再發加重1 周”入院，門診查胸椎MRI 提示T4椎體信號減低，椎體后方異常信號影?；颊咦栽V半月前無明顯誘因出現腰背部疼痛不適，夜間疼痛加重，白天減輕，下肢偶有放射性疼痛，1 周前上述癥狀加重，遂來本院就診?；颊呒韧w健，無基礎疾病。入院查體：背部皮膚無異常，皮溫正常，脊柱無明顯畸形。胸椎活動稍受限，上段胸椎壓痛（+），左下肢直腿抬高及加強試驗（+/-）。四肢自主活動無異常，感覺無減退，末梢血供良好。背部疼痛視覺模擬評分（visual analog scale,VAS）6 分。入院后矢狀面CT 平掃示病灶累及椎體可見皂泡狀低密度灶，邊界尚清（圖1a）；胸椎增強MRI 提示T4椎體信號減低，后方見斑片狀長T1、等T2 信號影（圖1b），大小約2.0 cm×1.0 cm×1.4 cm，形態尚規則，邊界清晰，病灶后方椎管受壓變窄。

圖1.患者女性，42 歲。1a: 術前矢狀面CT 平掃示病灶累及椎體可見皂泡狀低密度灶，邊界尚清；1b: 矢狀面增強MRI 示腫瘤強化明顯，且強化不均，其內見斑片狀低信號灶，T4 椎體節段脊髓稍受壓；1c: 鏡下病理顯示腫物由大小不等的血管構成，其內見紅細胞，部分區域血管內皮細胞核大，胞漿嗜酸性；1d, 1e: 術后復查胸椎正側位X 線片示內固定位置良好。Figure 1. A 42-year-old female. 1a: Preoperative sagittal CT scan showed that the lesion involved the vertebral body with low-densitysoapy bubble and clear boundaries;1b:Sagittal enhanced MRI showed obvious and uneven enhancement of the tumor,with patchy lowsignal focus and slight compression of the spinal cord in the T4 vertebral segment; 1c:Pathology showed that the tumor was composed of blood vessels of different sizes, with red blood cells, large endothelial nuclei in some areas, and cytoplasmic eosinophilic acid; 1d, 1e:Postoperative reexamination of anteriolateral thoracic radiographs showed good internal fixation position.

完善各項輔助檢查，排除手術禁忌后，行胸椎病灶清除+椎管減壓+骨水泥鈦籠支撐+椎板間植骨+椎弓根螺釘固定術。術后組織病檢提示部分區域被覆肥胖的上皮樣內皮細胞，胞質嗜酸，有核仁。免疫組化結果提示CD31（+），CD34（-），ERG（+），D2-40（-），SMA（-），Caldesmon（+/-），Desmin（-），Ki-67 index20%，病檢符合上皮樣血管內皮瘤（圖1c）?；颊咝g后1 個月后復查，未訴特殊不適，背部VAS 評分1 分，X 線片顯示內固定位置良好（圖1d,1e）。

2 討論與文獻綜述

脊柱EHE 是一種罕見的腫瘤類型，僅占所有原發性惡性骨腫瘤的1%［11］。EHE 的發病年齡非常廣泛，上可至80 歲，下可至10 歲，大多數確診的年齡段為20～40 歲［12］。女性略多于男性。有研究認為，EHE 的發病率小于每年百萬分之一［13］。在目前的研究中［14］，WWTR1（TAZ）-CAMTA1（TC）融合基因被確定為EHE 的遺傳突變。該融合基因是T（1；3）（p36；q25）染色體易位的產物，在90%以上的EHE 病例中都有表達，并參與了與EHE 相關的腫瘤發生發展［15］。除了上述這種融合基因外，研究人員發現了一種新的融合基因［16］，YAP1（yes-associated protein 1）和TFE3（transcription factor E3），這從組織學上定義了一個獨特的EHE 亞群。具有YAP1-TFE3 融合基因的EHE 患者常表現出不同于常規EHE 的組織學特征，TFE3 陽性與TFE3 陰性的患者相比，腫瘤腫塊更大，血管形成良好，胞質內存在大量的嗜酸性胞漿。有研究表明，與YAP1-TFE3 亞群相比，表現為WWTR1-CAMTA1 融合的患者的預后更差，5 年總存活率分別為59%和86%［17］。所以臨床準確的診斷和有效的治療是治療脊柱EHE 患者的關鍵。

2.1 影像學診斷

有研究顯示，脊柱EHE 并沒有特異性的影像學表現［18］。在對近年一些文獻研究后發現，EHE 在影像學上還是能總結出相似之處，這些相似之處可能會為臨床醫師做出診斷提供一些有價值的信息。EHE在脊柱易發生于胸椎，常表現為輕度骨溶解，邊界不清，周圍有軟組織腫塊，病變組織的硬化邊緣不常見，易發生病理性壓縮骨折。新的研究發現，幾乎所有的病例，EHE 在T1WI 上都表現為等信號，而在T2WI 上表現為高信號或者輕度高信號，且伴有明顯均勻強化［19］。低度惡性生物學行為導致其易出現邊界不清、周圍軟組織腫塊、無硬化邊緣、病理性壓縮骨折等征象。EHE 在臨床上需要與血管瘤鑒別，血管瘤是脊柱常見的血管源性腫瘤，其也可表現為輕度骨溶解和T2WI 高信號［20～22］，偶爾可發現軟組織腫塊，并可能發生椎管侵犯。與血管瘤相比，EHE 表現出更明顯的骨溶解，邊界不清，殘余骨小梁更稀疏和粗糙，軟組織腫塊和椎體壓迫更為常見。這些特點可以解釋為EHE 的生物學行為比血管瘤更活躍、惡性程度更高。此外研究發現，血管瘤多為單中心病變，而EHE 可發生于多個部位［19］。根據Weissferdt［23］的說法，單中心性EHE 患者的總生存率為89%，而多中心性EHE 患者的總生存率為50%。轉移性疾病占總病例數的30%，病死率約為20%。臨床上若發現多個椎體的腫瘤可能，則需要懷疑是否為EHE。隨著影像學的發展，18F-FDG-PET 結合MRI以其高軟組織分辨率、多參數、多序列、全身掃描等優點成為腫瘤影像學診斷的前沿工具。有研究使用18F-FDG-PET 和MRI 相結合，使得椎體的高代謝病變隨著FDG 攝取的增加而清晰可見。對比脊柱血管瘤來說，通常FDG 的攝取會減少［24］，而對于血管肉瘤，FDG 的攝取又會明顯增加［25］。結合MRI 的結果進行分析，可較大地提升疾病的診斷準確率。

2.2 組織學

EHE 的組織學特征表現為內皮細胞呈股狀、巢狀或索狀排列，有玻璃樣嗜酸性細胞質，其間可有梭形腫瘤細胞存在［26］。病變細胞偶爾可形成各種大小的管腔，細胞核呈泡狀，核仁縮小，但比原先更為明顯，可有核異形的存在。幾乎所有的癌細胞均可表現出豐富的透明胞質，含有明顯的胞質內空泡，偶爾會壓迫細胞核，導致印戒細胞的出現。一些病例還出現了含鐵血黃素的沉積和腫瘤邊緣的炎癥反應。EHE的形態學特征包括核內包涵體、胞漿內空泡形成和軟骨樣或透明黏液樣基質改變等等［27］，這些形態學特征有助于鑒別EHE 與其他形態學相似的血管來源的腫瘤。

2.3 免疫組化

EHE 一致表達CD31、CD34、ERG 和FLI-1 等內皮細胞分化標志物［28］。其中CD34 在90%以上的血管源性腫瘤中表達，雖然相對別的分子更加敏感，但在EHE 中表達的特異性不是很強。相反，CD31 是一種更特異的血管腫瘤標志物，因此，FLI-1 和CD31 兩種分子聯合檢查也可以作為輔助檢查手段同時結合影像學去診斷和識別EHE［14］。有研究指出［29］，所有血管瘤的平均Ki-67 指數為4.6%，所有血管肉瘤的平均Ki-67 指數為38.1%，以15.0%～17.5%作為區分血管瘤和低級別血管肉瘤的臨界值。

2.4 EHE 的治療

迄今為止，由于發病率的低下及極易誤診、漏診，關于脊柱EHE 的病例報告較少，且缺乏高質量的臨床研究，目前還沒有標準的治療方案可用于治療脊柱EHE。

脊柱EHE 的超常規治療方法包括手術治療、放療和化療。通常認為，對于確診的單灶脊柱EHE 適當的手術是廣泛的整體切除［30］。切除范圍應以EHE陰性邊緣為目標，整體切除病變骨組織和受累軟組織。如果不選擇手術切除，可以考慮對復發或轉移患者進行輔助或確定性的骨刮除，或兩者兼而有之。在研究了多份報告后發現，由于EHE 在初次切除后有復發的趨勢，建議通過在正常組織邊界進行廣泛切除并在手術后定期監測。此外，應檢查患者相應區域的淋巴結、肺和肝臟是否有轉移。有研究顯示，腫瘤切除4 年后復發10 例，其中有1 例伴有頸部淋巴結轉移［31］。當不符合行病變組織整塊切除的標準時，手術后結合放射治療是一個合理的選擇。在某些情況下，如切除部分影響到人體結構穩定性時，可以使用碳纖維增強聚乙醚-醚酮復合植入物進行填塞［32］。近年來，經皮椎體成形術、射頻消融等諸多微創手術模式，在脊柱轉移腫瘤的治療中得到了廣泛的應用，并被廣泛認可［33，34］。在安全手術的前提下，可以嘗試將微創手術作為脊柱EHE 的一種治療手段。

一般認為，雖然EHE 具有一定的射線敏感性，但治療脊柱EHE 時，一般不會單獨使用放射治療。有報告指出［23］，使用常規的60 Gy 的輔助放射治療能夠有效控制EHE 的進展和復發，但還是需要盡可能基于患者的個體化治療方案去考慮。目前還沒有研究報告評價術前放射治療對于EHE 的作用，所以手術治療仍然是治療原發性局限性可切除病灶的最主要手段。

由于上皮樣血管內皮瘤是一種血管來源且表達的腫瘤，抗血管生成治療結合全身化療已被使用［35］。一些已發表的病例報告顯示血管內皮生長因子抑制劑貝伐單抗治療EHE 有一定效果。貝伐單抗治療的II期研究表明，在7 例轉移性上皮樣血管內皮瘤患者中，有2 例腫瘤明顯減?。?6］。一項歐洲的臨床試驗正在研究舒尼替尼聯合納武單抗治療選定的軟組織及骨肉瘤，其中就包括了EHE［37］。紫杉醇作為目前公認的治療血管肉瘤中最有效果的藥物之一，最常用的聯合方案是紫杉醇聯合帕佐帕尼、貝伐單抗聯合紫杉醇、貝伐單抗聯合卡鉑和紫杉醇、吉西他濱聯合紫杉醇［38，39］。一項較大規模的研究表明［40］，使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司治療多灶性EHE是目前非常有效的藥物。目前仍需要更大規模的研究來證明這些藥物對于EHE 的治療是有效的。

3 小 結

EHE 作為一種發病率很低的腫瘤，惡性程度介于血管瘤和血管肉瘤之間，極易誤診或漏診，所以缺少大規模、長期、可靠的多中心研究報道。從以往的病例報道和臨床研究中，能夠發現一些診斷和治療的有效手段。但無論如何，外科手術治療始終是治療原發性局限性可切除病灶的最主要手段，完全切除與良好的預后息息相關。北京協和醫學院的一項單中心研究提示，EHE 患者1、3、5 年累積生存率分別為96.2%、87.0%和75.3%［41］。所以說，準確診斷、個體化治療，可為EHE 患者建立良好的預后、提高生存率打下良好的基礎。在未來的研究中，仍需更深入地探索EHE 發病原因、發病機制以及治療方式，以更好對EHE 患者及時診斷及治療。