XPO1抑制劑塞利尼索治療急性髓系白血病的研究進展*

顧家琦 綜述,鄧建川 審校

(1.重慶醫科大學研究生院,重慶 400010;2.重慶醫科大學附屬第二醫院血液科,重慶 400010)

急性髓性白血病(AML)是成人最常見的白血病,約占所有白血病的80%。該病由染色體異常、基因突變和表觀遺傳學改變等因素引起,以骨髓原始細胞的克隆性增殖為特征,導致無效的細胞生成和骨髓衰竭。據統計,全球AML的發病率約為每年4.2/100 000,發病率隨年齡遞增,確診時的平均年齡約為65歲,老年AML患者通常伴高風險的臨床病理特征[1-2]。

數十年來,AML的標準誘導方案基本沒有變化,能耐受強化療患者的標準誘導方案是蒽環類藥物+阿糖胞苷,達到完全緩解(CR)后用大劑量阿糖胞苷或造血干細胞移植鞏固。近年來的研究在標準誘導方案的基礎上加用其他細胞毒性藥物并沒有對總體結果產生顯著改善。AML患者的長期預后并不理想,復發率約為50%,5年總生存率約為30%,大多數AML患者最終還是會復發并死亡,老年AML、繼發性AML及具有不良預后的細胞遺傳學/分子生物學的患者預后尤其差[3-5]。因此,對AML患者而言,新藥的研發刻不容緩。

1 藥物介紹

核輸出蛋白1(nuclear export protein 1,XPO1),也稱染色體維持蛋白1(CRM1),屬于核輸出受體蛋白-β家族的出核轉運受體,是多種癌基因、抑癌基因和蛋白質(如p53、BRCA1、細胞周期蛋白D1、APC、FOXO蛋白、拓撲異構酶Ⅰ/Ⅱ)的輸出受體,能協同介導200余種核受體蛋白,通過將導致腫瘤發生的關鍵物質轉運穿過癌細胞核膜而在癌癥中發揮重要作用。XPO1是一個潛在的泛癌風險因素,在多種血液系統惡性腫瘤中過度表達,導致多種腫瘤抑制物抗腫瘤功能的失活并與不良預后相關[6]。一項對511例初診為AML患者XPO1水平進行分析的研究結果顯示,較高水平的XPO1與較高的骨髓原始細胞比例、白細胞計數、外周血原始細胞比例和計數顯著相關;在具有良好預后細胞遺傳學的患者中,XPO1的表達顯著低于具有中等預后或不利預后的患者(P=0.029);多變量分析發現,XPO1高表達是總生存期(OS)的一個獨立負預測因子,在XPO1高表達的患者中,中位OS僅為37周,而在XPO1低表達的患者中,中位OS為66周(P=0.007);靶向XPO1是恢復抑制AML腫瘤功能的新方法[7]。塞利尼索是一種口服XPO1抑制劑,其可以通過與遠離XPO1堿性殘基的區域結合來滅活XPO1,在多種血液系統腫瘤中表現出臨床活性,能促進AML細胞的細胞周期停滯和凋亡,以及有效降低非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤細胞的生長和生存能力,與其他靶向藥物或化療方案組合能發揮廣泛的抗癌效果和可接受的耐受性,是最具意義的靶向XPO1藥物之一[8]。本文分析了塞利尼索與AML相關的臨床前和臨床研究。

2 塞利尼索在AML領域的臨床前研究

2.1塞利尼索+維奈克拉 抗凋亡Bcl-2家族蛋白在AML化療耐藥中起關鍵作用。Bcl-2抑制劑維奈克拉雖然會被Mcl-1部分限制,但仍有明確的抗AML活性。塞利尼索則能降低癌細胞中Mcl-1的水平。因此,LUEDTKE等[9]假設塞利尼索可以通過下調Mcl-1與維奈克拉協同誘導AML細胞凋亡。實驗結果顯示,塞利尼索和維奈克拉聯合使用可協同誘導AML細胞系和原代患者樣本的凋亡,并協同抑制原代AML細胞的集落形成能力。塞利尼索可降低細胞凋亡起始后Mcl-1蛋白的表達,故維奈克拉誘導的Bim與Mcl-1的結合在細胞凋亡啟動的同時被塞利尼索破壞,塞利尼索提高的Bcl-2與Bim的結合又被維奈克拉拮抗,表明塞利尼索和維奈克拉能相互克服凋亡抗性。有關Mcl-1的敲除和過表達的研究均證實Mcl-1在抗白血病活性中的關鍵作用。綜上所述,塞利尼索單獨或與維奈克拉聯合治療可調節在白血病中起關鍵作用的Mcl-1。

FISCHER等[10]使用AML模型來確定維奈克拉和塞利尼索聯合治療的體外、體內反應。結果顯示,維奈克拉和塞利尼索的共處理使多個細胞系的生存能力下降。進一步的體外分析表明,這種增強的細胞死亡效應是甲基纖維素測定中克隆原性喪失(與p53激活和Mcl-1的喪失相一致)導致的細胞凋亡增加的結果,塞利尼索與維奈克拉聯合治療使AML異種移植中的白血病細胞生長減少。組織切片的免疫組織化學分析同樣顯示白血病細胞的減少是誘導細胞凋亡的結果。在原發AML患者細胞中也驗證了這種組合能增強抗腫瘤效果。該研究揭示了塞利尼索和維奈克拉在AML中的協同作用,并為臨床試驗中采用該方案提供了理論依據。

通過實時熒光定量聚合酶鏈反應(RT-PCR)和蛋白質印跡分析,YU等[11]發現塞利尼索通過抑制XPO1降低了c-Myc、CHK1、WEE1、RAD51和RRM2的mRNA和蛋白水平。通過堿性彗星試驗證實了塞利尼索能誘導DNA損傷。此外,該研究證明維奈克拉可能通過抑制DNA損傷修復來增強塞利尼索誘導的DNA損傷。這項研究為維奈克拉和塞利尼索協同抗白血病活性的分子機制提供了新的見解。

JIANG等[12]研究表明,塞利尼索可以通過抑制糖酵解功能和下調DNA復制相關基因,協同增強維奈克拉在AML細胞中的抗白血病活性。針對塞利尼索+維奈克拉的組合,結果顯示該組合在體外增強了AML細胞(KG-1A和THP-1)和原代AML樣品的凋亡,細胞外酸化率(ECAR)和耗氧率(OCR)結果表明,該組合能顯著抑制糖酵解功能。THP-1細胞的RNA測序顯示,用該組合治療后,DNA復制相關基因下調。此實驗數據提示塞利尼索+維奈克拉的化療方案可能是一種可供AML患者選擇的更先進的治療手段。

2.2塞利尼索+AKT抑制劑 LIN等[13]研究發現,塞利尼索能通過上調嘌呤能受體P2RY2激活AML中PI3Kγ依賴的AKT信號,抑制此現象可增強塞利尼索在AML細胞系、患者來源的原代培養物和多種AML小鼠模型中的抗白血病作用。在同基因、MLL-AF9驅動的AML小鼠模型中,塞利尼索和帕他色替(選擇性PAN-AKT抑制劑)聯用的療效優于標準化療和單用塞利尼索治療。該研究確定了在AML中抑制XPO1進而產生藥物誘導的P2RY2-AKT信號的現象。

為了確定單藥治療的敏感性和合理的藥物組合的分子背景,EMDAL等[14]在原發性AML患者樣本和細胞系中使用磷酸化蛋白質組學分析了塞利尼索的信號反應。該研究發現,聯合使用塞利尼索和AKT抑制劑MK-2206可以克服耐藥細胞中AKT-FOXO信號通路的失調,從而產生協同的抗增殖作用。該研究還利用高通量空間蛋白質組學分析亞細胞區隔,測量了整體蛋白質組和磷酸化蛋白質組動力學,提供了聯合治療后FOXO核易位的直接證據。

2.3塞利尼索+FLT3抑制劑 FLT3突變的AML的靶向治療和臨床療效有限,主要原因是FLT3繼發突變的產生和下游促生存途徑(如MEK/ERK、PI3K-AKT和STAT5)的持續激活。這些激活可能導致腫瘤抑制蛋白的磷酸化,促進其核輸出。故聯合應用核輸出抑制劑和FLT3抑制劑可能會取得更好的療效。ZHANG等[15]報道了塞利尼索和索拉非尼對FLT3的聯合抑制作用。該研究結果顯示,塞利尼索對人和小鼠FLT3突變的AML細胞[包括含有內部串聯重復和(或)酪氨酸激酶結構域點突變的細胞]有明顯的細胞殺傷作用。塞利尼索治療FLT3突變的AML小鼠時激活了FLT3及其下游MAPK或AKT信號通路。塞利尼索和索拉非尼聯合使用時,ERK、KT、NF-κB和FOXO3a的核水平升高并觸發了顯著的協同促凋亡作用。兩者在體外的低劑量聯用促進了MOLM13和MOLM14細胞的早期髓系分化,但未觀察到明顯的細胞殺傷作用。該組合方案在體內和FLT3突變異種移植模型中顯示出了明顯的抗白血病作用。

BRINTON等[16]采用全基因組混合CRISPR敲除篩選作為大規模鑒定靶點的方法,根據敲除不同的靶點所產生的不同的表型效應,來確定哪些基因的敲除能增強FLT3抑制劑的抗腫瘤效應。結果確定了XPO1基因的敲除與米哚妥林有協同治療作用,隨后,該研究在FLT3-ITD AML細胞系和原代患者樣本中將米哚妥林或吉瑞替尼與塞利尼索聯用來驗證上述遺傳發現,最終在一個侵襲性AML小鼠模型中,證明了與上述2種FLT3抑制劑單藥相比,聯合塞利尼索能明顯改善生存指標,提示FLT3抑制劑與塞利尼索聯用的治療方案值得進一步研究并向臨床轉化。

2.4塞利尼索+去甲基化藥物 塞利尼索與經典的誘導治療相結合,對AML患者具有顯著的療效。LONG等[17]通過CCK-8、流式細胞術、實時逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-qPCR)、Western blot和RNA-seq來探討塞利尼索聯合阿扎胞苷(AZA)在AML中的抗腫瘤作用。該研究結果表明,在AML原代細胞和細胞株中,塞利尼索聯合AZA協同降低了細胞增殖并誘導細胞凋亡。與對照組相比,塞利尼索聯合AZA下調了AML中XPO1、eIF4E和c-Myc的表達。另外,敲除c-Myc基因可使2種藥物聯合抑制AML細胞增殖和促進細胞凋亡的協同作用更加敏感。上述結果為該新型組合在臨床AML中的進一步應用提供了臨床前證據。

靶向XPO1是一種恢復AML抑癌基因功能的新方法。RANGANATHAN等[18]研究發現,對AML原始細胞先予以地西他濱預處理,再予以塞利尼索序貫治療,結果可以增強塞利尼索的抗白血病作用。這種作用可能是由表觀遺傳學被DNA甲基化沉默了的且質-核運輸受XPO1調節的抑癌基因(CDKN1A和FOXO3A)亞群的重新表達而介導。與對照組相比,經地西他濱預處理的細胞中CDKN1A和FOXO3A顯著上調。在MV4-11異種移植模型中,與單獨使用塞利尼索相比,地西他濱預處理后再使用塞利尼索顯著提高了存活率。

排除標準：（1）嚴重心臟、肝臟及腎臟功能不全患者；（2）不能耐受腹腔灌注化療患者；（3）凝血功能障礙患者；（4）臨床病理資料不完整的患者。

2.5塞利尼索的其他研究 拓撲異構酶Ⅱα異常的核輸出和胞質定位是導致AML耐藥性的機制之一。RANGANATHAN等[19]在建立的細胞和動物模型中對使用拓撲異構酶Ⅱ抑制劑(伊達比星、柔紅霉素、米托蒽醌、依托泊苷)和塞利尼索聯用治療AML的療效進行評估,該研究結果顯示,在一部分表達了胞質拓撲異構酶Ⅱα的AML患者中,塞利尼索的治療導致了拓撲異構酶Ⅱα蛋白的核滯留,進而使其對伊達比星的敏感性增加。在AML細胞中使用塞利尼索可導致c-Myc依賴性DNA損傷修復基因(RAD51和Chk1)mRNA和蛋白的表達降低、抑制同源重組修復,增加AML細胞對拓撲異構酶Ⅱ抑制劑的敏感性。在AML細胞系和患者樣本中,聯合使用塞利尼索和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑可產生治療協同作用。在使用異種移植的MV4-11 AML小鼠模型中,與單獨使用塞利尼索治療相比,使用塞利尼索和伊達比星治療顯著延長了白血病小鼠的生存期。上述結果顯示,使用塞利尼索和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑聯合治療AML值得進一步的臨床研究。

HEN-463是一種能特異性靶向NPM1突變AML的倍半萜內酯衍生物,能影響NPM1-MDM2-p53通路從而導致p53的穩定。HAN等[20]將塞利尼索和HEN-463聯合,發現該組合可以理想地保持細胞核中p53的穩定,同時顯著提高HEN-463的療效,并且緩解塞利尼索耐藥的問題。

白血病起始細胞(LICs)有固有的耐藥性和無限制的自我更新能力,這使得眾多AML患者僅用常規化療難以治愈。LICs的生存依賴于XPO1介導的特定蛋白和RNA的及時轉運。ETCHIN等[21]推測,靶向抑制XPO1可以根除自我更新的LICs,隨后設計的研究使用攜帶原發性AML患者細胞的免疫抑制小鼠模型,證明了塞利尼索對原發性AML細胞具有很強的活性,同時不會損傷正常干細胞。限制性稀釋移植試驗表明,這種細胞毒性活性并不局限于快速增殖的大量白血病細胞,而能延伸至LICs。提示了塞利尼索在AML治療中的臨床效用。

EMDAL等[14]在原發性AML患者樣本和細胞系中使用磷酸化蛋白質組學分析了塞利尼索的信號反應。功能性亞磷酸酯評分顯示,p53功能是對塞利尼索敏感的必要條件,這與塞利尼索和MDM2抑制劑nutlin-3a聯用后療效提高的研究結果一致。

ARROYO-BERDUGO等[22]開發了一種基于熒光的體外共培養系統模型,該模型可用于高通量測量藥物對AML細胞和細胞保護性骨髓微環境的伴隨效應。該研究發現,塞利尼索能克服骨髓基質介導的柔紅霉素耐藥性。該研究的體外實驗與先前的研究均表明塞利尼索與極光激酶抑制劑阿立塞替聯用能繞過由骨髓基質介導的AML細胞保護。該研究為細胞保護性骨髓微環境中AML細胞的改進治療提供了新的思路。

3 塞利尼索治療AML的臨床試驗研究

3.1以塞利尼索+阿糖胞苷+蒽環類藥物為基礎的治療方案 一項塞利尼索聯合柔紅霉素和阿糖胞苷(3+7方案)的單臂Ⅰ期臨床試驗納入了21例初診為低危AML患者。所有患者均接受3+7方案,劑量組1和2在誘導期間的第1、3、8、10、15、17天分別口服60 mg和80 mg 的塞利尼索(每周2次)。對于達到CR和血細胞不完全恢復的完全緩解(CRi)患者接受最多2個周期的鞏固治療(2+5方案,在第1、3、8、10天給予與誘導劑量相同的塞利尼索)。該研究結果顯示,所有21例患者均被納入安全性評估和生存分析,19例可評估緩解狀態的患者中有8 例(42%)患者達到CR,2例(11%)患者達到CRi。最常見的3/4級非血液學治療不良反應(AE)是粒細胞缺乏癥(粒缺)伴發熱(67%)、腹瀉(29%)、低鈉血癥(29%)和敗血癥(14%)。中位隨訪(28.9個月)時,38%的患者存活。中位OS為10.3個月[23]。

為探究在強化化療中加入塞利尼索是否會改善老年患者的預后。一項開放性隨機Ⅱ期研究納入了102 例65～80歲的AML患者(中位年齡69歲),患者被隨機分配到是否口服塞利尼索60 mg、每周2次+標準化療組(3+7方案),每周期24 d,2組各含51例。該研究結果顯示,對照組的CR/CRi率[80%,95%可信區間(95%CI)69%～91%]顯著高于試驗組(59%,95%CI45%～72%),差異有統計學意義(P=0.018)。在18個月時,對照組的無事件生存率為45%,研究組為26%(Cox-P=0.012),總生存率分別為58%和33%(P=0.009)。AML和感染性并發癥是研究組死亡率增加的原因。在不考慮治療因素的情況下,2個周期后的微小殘留病灶(MRD)狀態可能與生存率相關。本研究的結論是在標準化療中加入塞利尼索對老年AML患者的治療結果有負面影響[24]。

42例復發/難治AML(R/R AML)患者參與了一項多中心、非隨機Ⅱ期試驗,所有患者接受伊達比星+阿糖胞苷的標準化療(3+7方案),第1組27例患者接受塞利尼索40 mg/m2、每周2次、持續4周;第2組15例患者在4周的周期中接受塞利尼索60 mg、每周2次、持續3周。結果有20 例患者達到CR/CRi,客觀緩解率(ORR)為47.6%(第1組55.6%、第2組33.3%),達到CR/CRi的中位時間為34 d(26～85 d)。在這項研究中,42例患者中有15例(35.7%)進行了異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)。此外,2例先前移植的患者接受了供體淋巴細胞輸注作為鞏固治療。在15例移植患者中,有6例在中位時間106 d(11～191 d)后的隨訪中死亡(2例死于疾病進展,2例死于移植物抗宿主病,1例死于多器官衰竭,1例死于allo-HSCT后相關性肺炎)。該研究的中位OS為(8±2)個月。在所有42 例患者中,主要的AE集中在胃腸道和血液系統,減少塞利尼索劑量能改善所有級別的嘔吐、3/4級腹瀉和粒缺伴發熱的發生率。4例患者在第1個4周誘導周期結束前死亡(9.5%,3例與治療無關)。在隨訪期間,另有21例患者主要死于基礎疾病。該研究提示,塞利尼索+阿糖胞苷+伊達比星在R/R AML患者中有不錯的緩解率,但該研究有樣本量小、隨訪時間短等局限性,需要進行Ⅲ期臨床研究進一步驗證,該研究的推薦劑量為在4周的周期中予以塞利尼索60 mg,每周2次,持續3周[25]。

在20例新診斷或R/R AML患者中進行了一項Ⅰ期劑量遞增試驗,治療方案采用塞利尼索聯合根據年齡調整的大劑量阿糖胞苷和米托蒽醌。3例(15%)患者接受了初始劑量為60 mg的塞利尼索,17例(85%)接受了80 mg塞利尼索。試驗中未觀察到劑量限制性毒性。常見的AE包括粒缺伴發熱(70%)、腹瀉(40%)、厭食(30%)、電解質紊亂(30%)、菌血癥(25%)、心臟毒性(25%)、疲勞(25%)和惡心/嘔吐(25%)。6例患者(30%)出現了嚴重AE,其中1例致命。10例(50%)患者獲得CR,3例(15%)患者獲得CRi,1例(5%)患者獲得部分緩解(PR),6例(30%)患者出現疾病進展,ORR為70%。14例應答者中有8例(57%)進行了allo-HSCT。在誘導后無反應或快速復發的患者中持續可檢測到WT1。該試驗結論是塞利尼索+大劑量阿糖胞苷+米托蒽醌的方案在塞利尼索劑量為80 mg/d、每周2次時是可行并可耐受的,故該研究推薦的Ⅱ期劑量為80 mg[26]。

一項對23例年齡低于60歲的R/R AML患者予以塞利尼索與米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷治療的Ⅰ期劑量遞增研究中,因2例患者在塞利尼索40 mg/m2時出現劑量限制性低鈉血癥,故最大耐受劑量(MTD)為30 mg/m2。最常見的大于或等于3級治療相關的AE為粒缺伴發熱、導管相關感染、腹瀉、低鈉血癥和敗血癥。應答率為43%,其中6例(26%)患者達到CR,2例(9%)患者達到CRi,2例(9%)患者處于形態學無白血病狀態。10例應答者中有7例進行了allo-HSCT[27]。

3.2以塞利尼索+嘌呤核苷類似物+阿糖胞苷為基礎的治療方案 在塞利尼索聯合克拉屈濱、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子(G-CSF),即CLAG治療40例R/R AML患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中,18例(45%)達到CR/CRi,中位緩解持續時間為9.1個月。中位無事件生存期(EFS)和OS分別為6.1個月(95%CI4.5～7.8個月)和7.8個月(95%CI5.7～14.1個月),15例(37.5%)患者在最后一次隨訪時存活。中性粒細胞和血小板植入的中位時間分別為28 d(24～58 d)和38 d(29～61 d)。40例患者中有24例(60.0%)在研究治療后進行allo-HSCT。30、60 d死亡率分別為2.5%(n=1)和7.5%(n=3)。胃腸道AE是可控的,3例(7.5%)患者出現3級惡心和2級腹瀉。常見的AE為1～2級惡心(23例患者,57.5%)、嘔吐(23例患者,57.5%)和腹瀉(16例患者,40%)。3例患者因治療中出現AE而退出。3級胰腺炎、4級結腸炎可能與藥物有關,而4級敗血癥認為與藥物無關[28]。

ALEXANDER等[29]對兒童R/R AML或骨髓增生異常綜合征患者予以塞利尼索聯合氟達拉濱和阿糖胞苷治療。試驗中共有17例可評估AE的患者,其中3例患者接受了塞利尼索30 mg/m2的治療,3例接受了40 mg/m2,6例接受了55 mg/m2,5例接受了70 mg/m2。最常見的3級非血液學AE是無癥狀低鈉血癥。2例接受70 mg/m2治療的患者發生了可逆的小腦毒性,由此確定了劑量限制性毒性。16例患者中的15例顯示XPO1 mRNA至少增加2倍,表明XPO1受到抑制。在重度預處理、復發和難治性患者組中,15例可評估患者中有7例(47%)達到CR/CRi。該研究的結論是在兒童R/R AML患者塞利尼索+氟達拉濱+阿糖胞苷聯用時,塞利尼索劑量達到55 mg/m2時是可以耐受的,接受塞利尼索≥40 mg/m2的所有患者的XPO1均被抑制,該治療方案的反應率尚可。

一項Ⅰ期劑量遞增試驗評估了塞利尼索與氟達拉濱、阿糖胞苷、伊達比星和G-CSF(FLAG-Ida)聯合治療年輕R/R AML患者的安全性和有效性。研究納入了14例患者,塞利尼索的劑量為每周60、80 mg和100 mg。研究未報道劑量限制性毒性。78.6%的患者發生了大于或等于3級的非血液學AE。2例患者因過早死亡而無法評估MTD,總體而言,14例患者中有3例(21.4%)出現致命性AE。12例有反應且MTD可評估的患者中有4例(33.3%)達到CR、1例(8.3%)達到CRi,4例(33%)患者隨后接受了allo-HSCT。中位OS和EFS分別為6.0個月(0.9～19.3個月)和1.1個月(0.7～19.3個月)。每周口服100 mg塞利尼索的患者,CR/CRi率為66.7%,OS為13.6個月(1.6～19.3個月),EFS為10.6個月(0.9～19.3個月)。末次隨訪時有3例患者存活。該研究提示,塞利尼索100 mg/周與FLAG-Ida聯合治療R/R AML有可接受的耐受性和療效,并確定了此劑量為該方案在未來臨床試驗中推薦的Ⅱ期劑量[30]。

3.3塞利尼索+地西他濱 為評估塞利尼索與去甲基化藥物地西他濱20 mg/m2聯合治療成人R/R AML和初診老年(年齡≥60歲)AML患者的安全性和有效性,BHATNAGAR等[31]進行了一項Ⅰ期劑量遞增研究。該試驗沒有規定出劑量限制性毒性。該試驗提示塞利尼索推薦的Ⅱ期劑量為60 mg(約35 mg/m2)、每周2次。試驗中大于或等于3級AE包括無癥狀低鈉血癥(68%)、粒缺伴發熱(44%)、敗血癥(44%)、低磷血癥(36%),以及肺部感染(28%)。在納入研究的25例患者中,3例(12%)患者達到CR,1例(4%)患者達到CRi,共有10例(40%)患者達ORR。在服用地西他濱后予以塞利尼索60 mg、每周2次、持續2周能改善該方案的耐受性并在低危AML患者中初步證實了有效性。

3.4塞利尼索+索拉非尼 有學者在攜帶FLT3突變的R/R AML患者中進行了一項ⅠB/Ⅱ期臨床試驗來進一步研究塞利尼索聯合索拉非尼的療效。該試驗納入了14例患者,4例(29%)獲得了CR伴血小板計數不完全恢復(CRp)或CRi,2例(14%)患者原始細胞降低超過50%。11例先前接受過FLT3抑制劑的患者中有6例(55%)獲得了緩解,這6例患者包括:(1)2例先前接受過索拉非尼治療的FLT3-ITD突變的患者,本次獲得了分子學CR的CRp;(2)1例先前接受過奎扎替尼、伊達比星、阿糖胞苷和crenolanib治療的FLT3-ITD和FLT3-D835雙突變的患者,本次獲得了上述雙突變分子學CR的CRi;(3)1例先前接受過crenolanib、索拉非尼和allo-HSCT的患者,本次獲得了CRi;(4)2例先前接受過索拉非尼治療的FLT3-ITD和FLT3-D835雙突變的患者,本次實現了PR且原始細胞降低超過50%[32]。

3.5塞利尼索單藥治療R/R AML 有學者為驗證塞利尼索在晚期血液系統惡性腫瘤患者中的安全性和有效性,進行了一項Ⅰ期劑量遞增研究。該研究納入了95例R/R AML患者,研究對象在21 d或28 d的周期內接受4、8劑或10劑塞利尼索。報告最多的AE為1、2級全身性和胃腸道反應,這些AE一般可通過支持治療得到控制。唯一發生率超過5%的非血液學3/4級AE是疲勞(14%)。該試驗沒有報告劑量限制性毒性或累積毒性的證據。在綜合安全性和有效性的數據方面,研究建議的2期劑量為60 mg(35 mg/m2)、每周2次、持續4周?？傮w而言,81 d可評估患者中有14%達到客觀緩解,31%顯示骨髓原始細胞較基線減少大于或等于50%。與無反應者相比,獲得客觀緩解的患者的中位無進展生存時間(PFS)[5.1 個月vs.1.3個月,風險比(HR)=3.1,P=0.008]和OS(9.7個月vs.2.7個月,HR=3.1,P=0.01)有顯著改善。這些發現表明,塞利尼索作為R/R AML患者的單藥療法是安全的[33]。

一項研究納入了10例R/R AML或髓系肉瘤患者接受了無化療或低劑量化療方案聯合塞利尼索。所有患者均可評估療效,其中4例(40.0%)患者達到CR,2例(20.0%)患者達到CRi,總CR/CRi為60.0%。包括PR患者的ORR為80.0%。5例(50.0%)患者在接受含塞利尼索的方案治療后接受了allo-HSCT。隨訪結束時,7例(70.0%)患者存活,3例患者死于移植相關并發癥或疾病進展。最多報告的非血液學AE為1級和2級無癥狀低鈉血癥[34]。

25例18歲或以上的高風險骨髓增生異常綜合征或少原始細胞AML(定義為原始細胞為≥20%～30%)的患者參加了一項單中心、單臂的Ⅱ期試驗,去甲基化藥物均對這些患者難治。納入的患者接受為期3周的塞利尼索(60 mg、每周2次、持續2周,隨后停藥1周)的治療,患者的中位隨訪時間為8.5個月。在23例可評估的患者中,6例(26%)患者獲得骨髓CR,另外12例(52%)患者達到疾病穩定(SD)。最常見的3級或4級AE是血小板減少(32%)和低鈉血癥(20%)。沒有出現與藥物相關的嚴重AE,也沒有與治療相關的死亡發生[35]。

一項Ⅱ期隨機對照試驗評估了塞利尼索60 mg、每周2次(n=118)與醫生選擇(PC組)治療(n=57)在年齡大于或等于60歲的R/R AML患者中的療效。塞利尼索組與PC組的中位OS無顯著差異(3.2個月vs.5.6個月,HR=1.18,P=0.422)。塞利尼索組和PC組的CR率分別為5.1%和0(P=0.099),CR/CRi率分別為11.9%和3.5%(P=0.084)。雖然僅有少數患者獲得了CR/CRi,但塞利尼索組比PC組更容易獲得CR/CRi。塞利尼索組比PC組有更高的疾病控制率(DCRs,即4周內出現CR、CRi、CRp、形態學無白血病狀態、PR或SD的患者比例),但差異無統計學意義(50.8%vs.40.4%,P=0.384)。經塞利尼索治療的患者AE發生率增加。最常見的大于或等于3級AE是血小板減少、粒缺伴發熱、貧血、低鈉血癥。盡管基線特征平衡良好,但在塞利尼索組患者中,TP53突變、既往骨髓增生異常綜合征的發生率較高,中性粒細胞計數較低,故需要在更仔細分層的R/R AML患者中進一步研究塞利尼索的應用[36]。

3.6塞利尼索作為移植后的維持用藥 探索塞利尼索作為allo-HSCT后維持用藥的安全性和療效的Ⅰ期臨床試驗納入了12例AML/骨髓增生異常綜合征患者(1例低危、7例中危、4例高危)。研究對象在allo-HSCT后的60～100 d時開始每周口服60/80 mg的塞利尼索。4例患者因AE而停用,與塞利尼索相關的最常見的AE是惡心(91.7%)、厭食(66.7%)、疲勞(66.7%)、嘔吐(25.0%)和腹瀉(18.0%),除1例患者出現3級惡心外,上述AE均為1級,評估后認為與塞利尼索相關的AE是可控的。所有患者中有6例復發,其中5例死于進展性疾病。該研究的PFS為775 d,OS為872 d。1年PFS為66%,2年PFS為50%。7例患者出現了急性移植物抗宿主病(aGVHD),均低于3級。該研究提示中高危AML和骨髓增生異常綜合征患者在allo-HSCT后以塞利尼索進行維持治療安全可行,確定的MTD值為每周60 mg。塞利尼索維持治療方案值得進一步研究,以更準確地評估預防或延遲復發的療效[37]。

4 小結與展望

XPO-1作為新的腫瘤治療靶點,其獨特的作用機制具有廣闊的應用前景。XPO-1選擇性抑制劑塞利尼索已被證實對AML、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系統腫瘤有一定的治療效果。然而塞利尼索在臨床應用中還存在一定的問題,尤其是其單藥治療的療效有限。值得進一步研究如何將塞利尼索與其他藥物聯合使用以提高其有效性。第二代XPO1抑制劑KPT-8602也在被研究中,與塞利尼索相比,KPT-8602通過血腦屏障的能力顯著降低,從而減少了中樞神經系統相關的厭食和體重下降的AE,并在AML患者衍生的異種移植物模型中對白血病原始細胞和LICs中顯示出更強的抗白血病能力,其消滅驅動疾病復發的LICs的同時保留正常的造血干細胞和祖細胞。這些發現支持了KPT-8602可在復發和難治性AML患者中開展進一步臨床試驗[38]。