生物制劑在炎癥性腸病治療中的矛盾性腸外表現研究進展

李章琴，黃 奇，繆應雷

（昆明醫科大學第一附屬醫院消化內科，云南昆明 650032）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBD）主要包括克羅恩?。╟rohn’s disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerous colitis，UC）2 種亞型。目前多種生物制劑已獲批應用于IBD[1]的治療，包括：抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha inhibitor，TNF-α）：英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、戈利木單抗（golimumab，GOL）、賽妥珠單抗（certolizumab，CZP）；抗整合素抗體：那他珠單抗（natalizumb）、維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）；抗IL-12/23 的p40 亞單位生物制劑：烏司奴單抗（ustekinumab，UST）；Janus 激酶（JAK）抑制劑：托法替尼（Tofacitinib），這些生物制劑的出現增加了治療的選擇。但隨之出現一些矛盾不良事件（paradoxical adverse events，PAEs，是指在生物制劑治療期間發生對此類藥物有反應的病理狀況[2]）。PAEs被認為是藥物的類效應[3]，涉及多器官系統，以矛盾性皮膚病變最常見，通常在藥物停用后病變可逆，但若未及時識別，會出現嚴重并發癥，甚至加速IBD 的疾病進展。本綜述將從皮膚、關節、眼部、肺部各器官進行闡述IBD 的矛盾性腸外表現。

1 皮膚病變

IBD 皮膚病變，根據其與腸道疾病的關聯，分為特異性、反應性、營養不良性、矛盾性[4-5]。TNF-α 是治療IBD 目前應用最多的生物制劑，近年來，藥物本身所致皮膚病變的患病率從5%升高至29%[3]。TNF-α 皮膚PAEs 發病機制不明，主要基于以下假說：（1）TNF-α 過表達可能導致未受影響的組織中引起過度自身免疫反應和炎癥[6]；（2）致病性Th1 和Th17 細胞在外周組織中擴增[7]；（3）TNF-α 介導的免疫成分清除減少或細胞因子（如：IL-1，IL-6，IL-17，IL-21 和IL-22）失衡[8]。

其中，女性、CD 病史、炎癥性皮膚病個人史或家族史、吸煙史、體重指數增加以及ADA 治療已被確定為TNF-α 皮膚PAEs 發展的獨立預測因素[9-10]，UC 似乎是保護因素。一項納入583例IBD 患者的回顧性研究結果顯示[11]，TNF-α初始治療年齡在28 歲以下較46 歲以上的患者，皮膚病變風險增加。TNF-α 皮膚PAEs 以銀屑病最為常見，IBD患者易患銀屑病，約7%～11%的IBD患者出現銀屑病[4]；銀屑病患者是IBD 易感人群；TNF-α 藥物治療的IBD 患者醫源性銀屑病的風險增高[12]。此外，在TNF-α 皮膚PAEs 患者中，皮膚感染發生率約25% 陽性，以細菌感染（82%為金黃色葡萄球菌或鏈球菌）多見，16% 的患者出現真菌重疊感染[13]。

臨床實踐中，臨床預防和局部療法可成功控制約40%的TNF-α 皮膚PAEs[3]，通常不需停用TNF-α[14]。而一項納入85 例IBD 患者（60 例IFX），20 例使用ADA，5 例患者使用CZP 的研究結果顯示[15]，34%的患者由于嚴重的皮膚病變停止使用TNF-α 治療，其中，嚴重的皮膚感染是停用TNFα 的關鍵因素[16]。2022 年Yung-Chun Chang 教授等[17]曾報道了1 例使用ADA 后出現矛盾性Sweet綜合征的UC 患者，患者停用ADA，全身使用大劑量糖皮質激素（40 mg 強的松Q12H 靜脈滴注）治療5 d 后患者未再出現皮膚病變。改用不同TNFα 治療TNF-α 皮膚PAEs 患者通常會出現皮膚病變的復發或持續性損傷[10]。

當CD 并發結節性紅斑、銀屑病等皮膚病變時，TNF-α 治療失敗后或者由TNF-α 直接導致的皮膚PAEs，UST 是一種重要的替代治療[18]。目前較少報道UST、VDZ 所致的皮膚PAEs。與TNF-α 相比，UST 皮膚感染發生率低[19]，一項納入26 例TNF-α 皮膚PAEs 的IBD 患者的研究結果顯示，IFX 轉換為UST 后14 例患者皮膚病變完全消失（12 例濕疹樣皮損、2 例斑禿），UST 可作為頑固性IBD 皮膚病變的首選藥物[20]。2018年瑞士曾報道矛盾性UC 病例[21]，患者ADA 治療銀屑病8 月后患者并發重度UC，而停用ADA、加用UST 后患者UC 和銀屑病，在長達2 a 的隨訪中完全緩解。VDZ 是唯一選擇性作用于腸道的生物制劑，一項納入173 例CD 患者和121 例UC患者的隊列研究結果顯示[22]，在VDZ 治療IBD的第54 周，14 名（4.8%）患者出現TNF-α 矛盾性皮膚病變。

2 關節病變

IBD 合并關節病變，在UC 和CD 患者中發病率分別為4%～14%、10%～20%[23]。關節病變發生率呈現年輕化趨勢，20～30 歲年齡組發病率約25%，而50～60 歲年齡組為2%[24]。TNF-α 關節PAEs 發病率為3%～11%[25]。TNF-α 關節PAEs 病因不明，研究發現，疾病發生發展與抗核抗體、抗DNA 抗體顯著關聯，而與免疫原性及TNF-α 抗體產生無關[26]，常致殘。伴TNF-α關節PAEs的IBD 患者，而與免疫原性和抗藥物抗體的形成沒有明顯的聯系。關節滑膜組織以CD117+浸潤為主[27]，與銀屑性關節炎（psoriatic arthritis，PsA）相似，關節表現與腸道亞臨床炎癥（組織學檢測仍提示漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤）[28]直接相關。診斷遵循以下原則[27-29]：（1）既往無關節病變的IBD患者在使用TNF-α 期間新發關節病變；（2）排外其他關節病變，如狼瘡樣綜合征、多肌痛和超敏反應等疾??；（3）癥狀多在IBD 腸道病變趨于緩解時出現；（4）關節US 和/或MRI 發現活動性炎癥表現。

TNF-α 關節PAEs 是AS 患者新發IBD 的獨立危險因素[30]。2022 年法國學者發表的1 篇截止目前為止患者樣本量（CD：n=277，UC：n=154）最大的TNF-α 關節PAEs 的回顧性研究，結果顯示[31]，約40%的患者出現TNF-α 關節PAEs，在大多數情況下，這種表現是暫時的，不需要停用抗TNF。一項納入10 例伴TNF-α 關節PAEs 的IBD 患者的研究結果顯示，轉化為UST 并聯合常規抗風濕病藥物較更換為不同的TNF-α 更有效[31]，且關節病變較為嚴重時，轉換為UST 對TNF-α關節PAEs 有益[32-33]。

UST、VDZ 導致的關節PAEs，多為個案或病例系列報道。在UST 治療銀屑病時，常出現關節炎或導致關節炎加重[34-35]。2019 年MJ Garc í a Garc í a等[36]報道了1 例UST 治療CD 患者5 個月后出現嚴重的關節病變。S.Tadbir 等[22]納入294 名IBD患者多中心研究結果顯示，VDZ 治療第54 周，14 例患者（4.8%）出現矛盾性關節痛或骨關節炎。一項納入90 例VDZ 治療IBD 患者的研究也報道了關節炎的發生或再激活[31]。一項納入911 例IBD患者（VDZ：584 例；UST：327 例）研究顯示[37]，生物制劑治療6 個月內，VDZ 較UST 新發關節痛發生率高[aOR:2.28（1.01-5.15），P=0.047]，但隨訪2 a 后，這種影響沒有持續[aOR:1.35（0.80-2.29），P=0.259]。

3 眼部病變

約2%～7%的IBD 患者出現眼部病變，以鞏膜炎和葡萄膜炎最常見，鞏膜炎與IBD 活動相關，充分治療腸道炎癥是關鍵。COX-2 抑制劑是鞏膜炎首選。而嚴重鞏膜炎患者對類固醇無反應時，標準劑量IFX（5 mg/kg）已被證明有效[38]。葡萄膜炎與腸道活動不平行[3，39]。而SIBDCS[40]研究發現，緩解期及活動期CD 患者分別有5.2%、12.2%的患者出現前葡萄膜炎。

TNF-α 除累及淚腺系統和晶狀體外，所有眼部結構均可出現并發癥，這些副作用包括惡性腫瘤、嚴重感染、視網膜靜脈阻塞（rtinal vein occlusion，RVO）、炎癥和脫髓鞘[41]。TNF-α 眼部PAEs 少見，以葡萄膜炎、鞏膜炎、眼眶肌炎、視網膜血管炎等眼部疾病為主[32，42-43]，Matet A 等[44]報道了1 例使用ADA 皮下注射36 h 后出現外周角膜炎的CD 患者，檢查發現雙側角膜外周浸潤，特征性免疫浸潤，癥狀和浸潤在局部糖皮質固醇治療后消退，但在接下來的周期里每次ADA 注射后均出現復發。2021 年Jordan DR 等[45]報道了1例使用大劑量（1 300 mg）IFX 治療的CD 患者，在治療后1 h 出現從以視力模糊、眼眶周圍腫脹、眼眶后壓力和嘗試眼動時疼痛等急性眼眶炎癥狀（該癥狀在局部使用糖皮質激素治療后逐漸好轉）逐漸發展為永久性視力喪失的嚴重并發癥。TNFα 眼部PAEs 病因不明，一旦發生可能會出現嚴重的不良后果，故臨床實踐中，應嚴密患者眼部癥狀，定期篩查眼部病變。其他生物制劑所致的眼部PAEs 目前未見報道，仍需關注。

4 其他病變

TNF-α 肺部PAEs 常出現在治療風濕系統疾病時出現，常累及肺間質性疾病，以肺結節病為常見。IFX、ADA、etanercept 均有報道。Georgiana-Emmanuela G?lc?等[46]報道了1 例UC 患者，使用IFX 治療時出現嚴重過敏反應（皮疹、支氣管痙攣），完善相關輔助檢查后明確診斷為肺結節病，全身使用糖皮質激素治療3 m 后患者癥狀較前明顯好轉。由于IBD 相關TNF-α 肺部PAEs 臨床表現不具有特異性、TNF-α 會導致機會性感染的出現，應警惕EB 病毒、CMV 病毒，必要時需針對性抗感染治療。在臨床實踐中，需排外結核、T 細胞淋巴瘤才能明確診斷或排外該疾病[47]。IFX 治療后也會出現包括視神經炎、多發性硬化癥、脊髓炎等在內的中樞神經系統PAEs[48]。曾報道1 例IFX 治療CD 后出現癲癇發作[49]，停用IFX 后，患者癲癇癥狀及腦電圖顯示局灶性發作活動完全消失。因此，生物制劑治療IBD，特別是TNF-α 使用期間，需及時識別機會性感染排外高危因素。此外，有研究發現，聯合治療能夠減少IFX 導致的PAEs 的發生率[50]，但應該嚴格掌握適應癥、嚴密監測患者病情。

5 小結

隨著IFX、ADA、UST、VDZ 等生物制劑廣泛應用于臨床，是IBD 患者的福音，治療過程中出現的PAEs 由于多數可逆常被忽視。這種新現象尤以TNF-α 最為常見，病變累及皮膚、關節、眼部、肺部、中樞神經系統等，若不及時處理常致殘，因此臨床實踐中應及時識別并處理。治療上，停用原先使用的生物制劑大多數病變可逆轉，當病情加重時使用糖皮質激素或轉換為另一種作用機制不同的生物制劑甚至聯合傳統免疫抑制劑對于PAEs 有益。

受到IBD 病程遷延不愈、較易并發感染、存在矛盾性腸外表現等多因素影響。針對需要進行生物制劑治療的IBD 患者，在進行生物制劑治療前，應該對患者進行詳細病史詢問、體格檢查、常規血清學、病原微生物學檢查、定期行影像學檢查甚至內鏡檢查以評估病情、排除禁忌證和排查包括感染、癌變等高風險因素，進而確保生物制劑使用的安全性、有效性。同時，對于接受生物制劑治療人群需進行徹底監測，早期及時識別并處理PAEs，對于提高IBD 患者生存質量、維持疾病緩解、預防并發癥起著重要作用。實現這一目標需要多學科團隊包括皮膚科、骨科、眼科、呼吸科、影像科、病理科等多個臨床醫技科室的共同參與。生物制劑治療IBD，有效性毋庸置疑，但IBD 的PAEs 的出現使得疾病治療面臨挑戰，這一現象多基于系列病例報道，需要多中心臨床數據和相關研究以明確矛盾性腸外表現發病機制、危險因素，旨在能夠更好地指導臨床實踐。