基于“氣虛痰瘀”病機探討細胞自噬與冠心病的關系*

楊斯琴 李 雁 常艷賓 李 龍 張麗麗 靳艷江 徐永福 曹 蕊 唐 靜

黑龍江省中醫藥科學院,黑龍江省哈爾濱市 150036

根據《中國心血管健康與疾病報告2021》[1]報道：2019年農村、城市心血管病(CVD)分別占死因的46.74%和44.26%,其中冠心病患者達1 139萬,冠心病[2]是指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病,也稱缺血性心臟病。醫學不斷發展,無數學者認為,細胞自噬與冠心病的形成、發展密切相關,或可成為臨床治療新靶點。中醫將冠心病胸痛、憋悶、心悸、汗出等癥狀歸為“胸痹”“真心痛”的范疇,王清任《醫林改錯》曰：“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留為瘀?！笨梢姎馓摽芍卵?。氣虛是冠心病發病的始動因素,并貫穿于冠心病全程?！吨T病源候論》記錄了“心痛而多唾者,停飲乘心之絡故也”。臨床治療多以益氣活血、宣痹化痰為主要治則?！毒霸廊珪吩弧疤迪驯窘匝獨?若化失其正,則臟腑病,津液敗,而血氣即成痰涎?！逼⑦\化功能失調,水液代謝失常,停聚凝結,生成痰濕,痰濕進一步化濁可成瘀。津凝聚而為痰,血液留滯而成瘀,痰可致瘀,痰常夾瘀。本文試從“氣虛痰瘀”角度闡明自噬與冠心病之間的聯系,并探索中醫藥治療冠心病的新思路。

1 中西醫對細胞自噬的認識

1.1 細胞自噬產生的原因及過程 細胞自噬是細胞在受到一定刺激,如寒冷、饑餓、缺血缺氧等,誘導細胞自身產生的“自我消化”過程,這個過程通過清除受損的蛋白質以及線粒體等各種細胞器,維持內環境的穩定;又從被降解的受損組織結構中,產生氨基酸、核苷酸等物質,供給蛋白質與能量的合成,使細胞能夠適應各種不利環境。細胞自噬分為選擇性自噬和非選擇性自噬;根據其降解底物進入溶酶體的不同,可以分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導的自噬,細胞自噬的過程為：細胞接受自噬誘導信息后,胞質中會出現一個從內質網脫落的小膜囊,這個小膜囊可以逐漸延伸,包繞待降解底物同時密封為一個雙膜結構,形成自噬體,隨后自噬體與溶酶體融合成自噬溶酶體,溶酶體水解酶可以降解內膜及其內容物,產生諸如氨基酸、核苷酸等物質為細胞再利用,生成新的蛋白質和能量。

1.2 中醫對細胞自噬的認識

1.2.1 “氣血理論”與細胞自噬。研究表明[3]心肌缺血缺氧后心肌細胞內的自噬體明顯增加,且溶酶體的活性也增強,通過降解受損細胞器或蛋白質以維持細胞在不利環境下生存,《靈樞·經脈》云：“手少陰氣絕則脈不通,脈不通則血不流?！毙臍獬渑?、氣血調和,心的正常生理功能才能得以正常運行。氣、血是構成人體的基本物質,氣本身所具有的中介、感應、推動作用和血的濡養作用,與人體正常生命活動密切相關。細胞自噬降解受損的細胞器和蛋白質這一行為使得氣血化生有源,“血為氣之母”,氣的作用得以正常發揮需要血的充養;“氣為血之帥”血濡養作用需要氣的正常運行。

1.2.2 “內生痰濁”與自噬。內生痰濁的發生,主要病變臟腑為脾、肝、腎,脾、肝、腎三臟功能失調,可見痰瘀氣滯,嗜食肥甘厚膩,脾胃受損,運化功能失常,聚濕生痰,痰濁阻滯;情志不暢,郁怒傷肝,肝氣郁滯,失于疏泄,橫逆乘脾,脾失健運,則積濕為痰;疲勞、房事不節,或久病體虛,易致腎虛,腎氣腎陽不足,腎主水、蒸騰氣化功能失常,則不能化氣行水,水濕泛濫,日久釀生痰濁。明代孫一奎所著《赤水玄珠》中描述：“若血濁氣滯,則凝聚而為痰。痰乃津液之變,遍身上下無處不到?！彼J為氣滯血瘀阻礙津液運行,可生痰濕,然痰濁性黏稠滑膩,易滯氣機,阻礙血運,導致氣滯血瘀、濕濁痰阻,血行不暢則脂濁愈積,氣滯、瘀血、痰濁滯于心脈,心脈失養,不通則痛,可發為胸痹心痛。細胞自噬參與了脂肪細胞的合成與代謝,對體內脂質代謝的平衡起著重要的調節作用。一方面,細胞自噬通過降解脂肪生成抑制劑和清除細胞器來抑制脂肪細胞的合成,另一方面,細胞自噬通過裂解回收來促進脂質的消耗和脂滴的分解,細胞自噬受到抑制時[4],可出現脂肪變性,導致明顯的脂質沉積,脂滴的數量增多、體積增大,沉積于動脈中,形成動脈斑塊,日久動脈管腔出現狹窄甚至閉塞,進而導致各種心血管疾病。

1.2.3 氣化與細胞自噬。氣化理論來源于中國古代樸素唯物主義哲學,其認為世界萬物由氣構成。氣在運動過程中聚而成形,故萬物生,待萬物散后可回歸為氣,再次回到宇宙之中,此過程循環無端,故萬物生生不息?！端貑枴ぬ煸o大論》曰：“物生謂之化,物極謂之變?！薄端貑枴ち⒅即笳撈吩唬骸肮史浅鋈雱t無以生長壯老已,非升降則無以生長化收藏?！睔鈾C是氣化過程的基礎和前提。氣機[5]是指氣的運動,人體產生的變化,其過程是新陳代謝的過程,也是物質與能量轉化的過程。顏培正等[6]認為自噬本身就是一種關于信息傳遞、表達的生理現象,屬于氣的運動內涵范疇,而氣的運動可能會對細胞自噬過程中信息傳遞產生影響。黃麗瓊等人[7]認為自噬過度或是不足均可引起細胞病變,而氣化理論可以調節這種太過與不及,從而促進或抑制自噬,陰陽得以趨于平衡,疾病則得以預防和控制。

2 細胞自噬與“氣虛痰瘀”

在缺血缺氧、饑餓等狀態下,自噬會增強。在中醫看來,精微水谷不足、正氣生成乏源,自噬被激活,溶酶體可以將自身受損的蛋白質、細胞器等進行自我分解、消化、吸收,所產生的能量被用以支撐人體基本生命活動,這個過程類似中醫所說的陰陽自和、陰陽平衡機制[8]。若是自噬不充分,臟腑功能失調,精氣化生障礙,細胞則無法及時清除衰老、受損的蛋白質和細胞器,日久容易導致氣滯血瘀,影響水液代謝,形成痰飲、痰濕,心脈失養可見胸痹心痛,氣短乏力,最終可能會形成惡性循環。徐渴陽等人[9]通過實驗發現,當細胞自噬太過,自噬蛋白LC3Ⅱ大量蓄積可以形成血瘀,而自噬底物p62過度消耗,導致氣虛。氣虛推動無力,病理產物LC3Ⅱ再次堆積,而病理產物的堆積又會使氣機不調,導致氣虛加重?！白允墒д{”“氣化不利”兩大病機,在機體能量生成代謝方面有著一定的相似性。是中醫“精氣轉化”的微觀體現。黃貴華等[10]認為細胞自噬是機體處于氣虛情況下,為了維持生命活動,開啟“精化氣”的過程,以及在臟腑功能失調下自我清除內生實邪,維持內環境陰陽平衡的機制相一致。王蓓蕾等[11]認為氣化表現為“散”和“聚”兩種基本形態,氣化中散的作用減弱,而聚的作用太強,容易導致津血凝聚成痰飲、瘀血等病理產物,而這些代謝產物持續地堆積,可以形成惡性循環導致疾病加重。杜婷婷等[12]認為正氣嚴重受損,影響水液的代謝,水液潴留,細胞內水腫形成痰飲,而適當的自噬不僅能清除積聚在細胞內的病理產物,并且能夠將底物循環利用,這與“精化氣”理論不謀而合。馬藝鑫等人[13]認為精微滯留蓄積而為濁,彌漫于脈道,日久可生痰變瘀,痰濁血瘀膠著引發自噬。自噬激活后,可通過溶酶體途徑降解痰濁血瘀,給邪氣以出路。董平等[14]認為自噬不足或自噬調節能力下降,細胞自我產生的病理產物因為無法自我消化而積聚,這種現象類似于中醫所說氣虛血瘀,即由于氣血虧虛,運行無力,痰飲、瘀血之邪內生,臟腑功能失調。

3 冠心病與氣虛痰瘀

中醫無冠心病的病名,根據冠心病的癥狀,如胸痛、胸悶、心悸、自汗、氣短乏力等,約等同于中醫的胸痹心痛。張仲景曰“今陽虛知在上焦,所以胸痹,心痛者,以其陰弦故也”,認為上焦陽氣虧虛、痰濁水飲陰邪上乘閉阻胸陽而發病,陽微陰弦是胸痹心痛的基本病機。王階等研究發現[15]冠心病的主要證候是氣虛血瘀,中醫認為心主血脈,全身血脈的運行均有賴于心氣的推動和調控作用。若心氣充沛,則脈道通利,血液流暢;心氣虛乏,則無力推動血液運行,血行遲緩,不能濡養于心,不榮則痛;血運不暢,脈道不利,停而成瘀,不通則痛。國醫大師鄧鐵濤教授[16]認為冠心病的病機是“正虛為本,邪實為標”,心氣虛貫穿于疾病的發生、發展的全過程,心氣虛,鼓動無力,而致瘀血,瘀血停于心脈,不通則痛。國醫大師段富津教授[17]認為胸痹分虛證、實證,其中虛證以氣虛為多,實證以血瘀為最,臨床中多為虛實夾雜,自創“三參丹飲”益氣養心、行氣活血,據臨證觀察,療效良好。國醫大師雷忠義[18]則認為心肝脾肺腎的虧損、氣血陰陽的不足是冠心病發生的病理基礎,痰瘀互結,痹阻心脈是冠心病發病的病理關鍵,痰瘀日久可導致耗氣傷氣,心氣不足,無法濡養心神,亦不能推動血液及津液的運行,使痰瘀停留于脈絡臟腑,治當以活血化瘀、補益心氣、化痰通絡為主?；诖死碚撟詣摰睦资橡B心活血湯在臨床使用上發現能明顯減少冠心病心絞痛發作頻率,有效改善胸痛、胸悶氣短、乏力、口渴等癥狀。顧寧教授[19]創制“寧心痛顆?！笨尚袣饣钛?、化瘀宣痹。他認為治療冠心病不能一味使用芳香開竅或利氣化痰之品,認為其雖一時有效,但患者久病氣虛,長期使用辛散之品,使得心臟不堪重負,易時愈時作,愈發愈頻,當益氣化瘀,療效方能持久。胡志耕教授[20]認為在心絞痛的發病人群中,以氣虛、血瘀者多見,并且認為氣虛血瘀是心絞痛的基本病機,“因虛致瘀”這一病機貫穿心絞痛發展的始終,唯有心氣充沛才可維持心臟的正常搏動、穩定其心率和心律、心臟正常發揮收縮和舒張的生理功能,維持正常人體生命活動。李慶海教授[21]認為胸痹心痛病是由于各種病因導致正氣虧虛、痰瘀互結,而痰濁、血瘀兩者之間又可互為因果、相互衍生,最終痹阻胸陽導致胸痹。

4 冠心病與細胞自噬

細胞自噬是細胞的一種自我調節,在生理狀態下,心肌細胞適度自噬有助于清除細胞內老化的蛋白質、細胞器,實現細胞器更新、維持內環境穩態。自噬在心肌缺血的過程扮演著“雙重角色”。一方面,心肌細胞通過自噬降解受損細胞器等大分子物質為細胞提供能量合成的物質基礎并維持細胞穩態;另一方面,自噬過強或不足時,可能會導致細胞死亡。冠心病早期,心肌缺血使得細胞缺少能量、氧氣等,心肌細胞的ATP處于缺乏狀態,與之同時AMP水平上升,ATP/AMP比值下降,AMPK被激活,啟動自噬,降解受損的蛋白質、細胞器,不僅能夠為“饑餓”細胞關鍵生命活動提供關鍵營養素,同時通過清除嚴重受損的線粒體、內質網等細胞器,減輕因細胞器受損而帶來的應激性損傷。心肌缺血再灌注階段,各種因素刺激下,細胞自噬通過清除受損的線粒體,阻止凋亡因子釋放進入胞質,在一定程度上提高了細胞對低氧的耐受力,從而起到對細胞的保護作用。然而當心肌缺血再灌注時,由于呼吸爆發、氧自由基大量產生、氧化應激、鈣離子超載、炎性反應等各種因素[22],使得心肌細胞自噬處于異常狀態,自噬被過度激活,過度激活的自噬可能增加心肌細胞死亡[23]。這個階段的自噬對心肌細胞危害較大,而抑制此階段的自噬成為研究熱點。

5 中藥調控細胞自噬

細胞自噬的啟動和抑制環節,現代醫學尚未有明確的藥物可以控制,研究發現中藥對冠心病相關細胞的自噬具有廣泛調控作用,益氣化瘀祛痰方法對冠心病具有顯著干預作用。王娓娓等[24]通過實驗發現燈盞花素能夠促進缺血心肌細胞自噬,緩解氧化損傷,提高心肌細胞活力。王麗紅等[25]認為三七總皂苷能夠激活HIF-1α/BNIP3線粒體自噬信號通路,從而減少心肌細胞H/R損傷。曹策等[26]通過研究認為積雪草苷能夠降低OGD/R誘導的H9C2心肌細胞損傷,降低AST、LDH、CK含量和P62蛋白水平,減少細胞自噬。王曉平等[27]通過實驗發現由丹參和三七組成的丹七片可以一方面通過ULK1-Beclin1通路促進自噬體的形成,另一方面通過TFEB-LAMP1通路促進自噬溶酶體的降解,進而恢復自噬流,減輕心肌損傷。心肌缺血缺氧期,黃芪、地黃、虎杖、紫蘇等[28]可以通過激活AMPK/mTOR通路促進自噬,再灌注階段,陳皮、枳實、葶藶子等中藥通過激活becline-1/Bcl-2通路抑制自噬減少因心肌細胞的過度自噬導致的心肌細胞死亡[29]。

6 小結

自噬是一個高度調控的過程,在冠心病的發展進程中起著至關重要的作用。是期望能人為干預的過程,也是未來治療冠心病的一個新靶點。自噬的激活機制具有多樣性,然而目前尚未有能調控自噬的藥物問世,中藥具有廣泛調控冠心病相關細胞自噬的作用,益氣化瘀祛痰對于治療冠心病具有顯著干預作用。益氣活血化痰藥在調控自噬方面發揮了重要作用,然而中醫藥對細胞自噬的研究尚處于起步階段,如何運用現代生物學技術動態監測“補氣活血化痰法”調控機體細胞的自噬功能,尋找作用于自噬基因及分子層面的靶向治療藥物仍需我們進一步探討研究,其研究前景十分廣闊。