原發性失眠相關情緒障礙的低頻振幅靜息態fMRI研究

王忠艷 霍健偉 付清楠 陳鵬

［摘要］ 目的：探討原發性失眠相關情緒障礙患者的腦內神經活動異常改變。方法：納入18～60歲原發性失眠相關情緒障礙患者（失眠組）和正常受試者（對照組）各20例，對比2組低頻振幅（ALFF）差異，并分析ALFF值與臨床評估量表的相關性。結果：2組匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）、焦慮自評量表（SAS）評分、抑郁自評量表（SDS）評分差異均有統計學意義（均P<0.05）。與對照組相比，失眠組ALFF值升高的腦區有左側顳下回、右側眶額皮質、右側前扣帶回、右側顳中回、雙側額上回、右側枕上回、左側中央后回，ALFF值降低的腦區有左側中扣帶回、左側額中回、右側額上回（AlphaSim校正，P<0.01）。SDS評分與右側眶額皮質的ALFF值呈正相關（r=0.528，P=0.024），SDS、SAS評分與左側中扣帶回ALFF值均呈正相關（r=0.641，0.494；均P<0.05）。結論：通過ALFF可發現原發性失眠相關情緒障礙患者的腦內異常神經活動，主要是情感、認知相關網絡腦區（扣帶回、眶額皮質等）存在腦自發活動異常，且部分腦區的自發活動與臨床指標存在相關性。異常腦活動改變可能是原發性失眠相關情緒障礙患者的有效神經影像標志物，可為遠期疾病嚴重性評估及疾病治療提供影像學依據。

［關鍵詞］ 原發性失眠；磁共振成像；低頻振幅

A resting-state fMRI study of alterations in amplitude of low-frequency fluctuation in primary insomnia patients with emotional disorders

［Abstract］ Objective：To investigate the changes of brain nerve activity in primary insomnia patients with emotional disorders. Methods：Twenty primary insomnia patients （the insomnia group） and 20 healthy subjects （the control group） were recruited and subjected to resting-state fMRI. The amplitude of low-frequency fluctuation （ALFF） values were compared between the two groups and the correlations between ALFF values and the evaluation scales were analyzed. Results：The Pittsburgh sleep quality index （PSQI），self-rating anxiety scale （SAS），and self-rating depression scale （SDS） scores in the insomnia group were significantly different from those in the control group （all P<0.05）. Compared with the control group，the primary insomnia group showed increased ALFF values in the left inferior temporal gyrus，right orbitofrontal cortex，right anterior cingulate，right middle temporal gyrus，bilateral superior frontal gyrus，right superior occipital gyrus and left posterior central gyrus，and decreased ALFF values in the left middle cingulate，left middle frontal gyrus and right superior frontal gyrus （P<0.01，AlphaSim corrected）. Furthermore，the SDS scores were positive correled with ALFF values in the right orbitofrontal cortex and left cingulate gyrus （r=0.528，0.641，both P<0.05），and the SAS score had a positive correlation with ALFF value in the left cingulate gyrus （r=0.494，P=0.037）. Conclusions：The changes of brain nerve activity in primary insomnia patients with emotional disorders can be analyzed by ALFF，mainly the abnormal spontaneous brain activity in the brain regions related to emotion-cognition （cingulate gyrus，orbitofertal cortex，etc.），and the spontaneous brain activity in some brain regions is correlated with clinical indicators. Abnormal spontaneous activity could be an efficient neuroimaging biomarker for primary insomnia and could establish a foundation for the assessment of disease severity and treatment recommendations.

［Key words］ Primary insomnia；Magnetic resonance imaging；Amplitude of low-frequency fluctuation

原發性失眠是最常見的睡眠障礙之一，表現為入睡及維持睡眠困難，可伴隨不同程度的日間功能障礙，如情緒波動、認知缺失及記憶下降等。失眠的患病率為10%～15%，發病率為5%，女性明顯多于男性，且患病率隨年齡增加而增加；失眠是神經系統紊亂疾?。ㄕJ知功能損傷）、神經退行性疾?。ò柎暮Ｄ。?、精神疾?。ㄒ钟艉?或自殺）的重要危險因素［1-3］。失眠的神經病理學機制尚不明確，既往認為過度覺醒機制及情感認知障礙是失眠的重要機制之一。有學者認為，失眠可能是一種夜間情緒記憶調節障礙，失眠患者在夜間睡眠過程中不能消除負面情緒，如恐懼、焦慮、壓力、緊張或悲傷的干擾，這種不良體驗可能在大腦功能激活的過程中存在數十年，易合并抑郁和焦慮情緒障礙［4］。但失眠與抑郁、焦慮情緒之間的神經機制需進一步研究，臨床上常用的評估焦慮、抑郁情緒量表相對主觀。靜息態fMRI是神經功能影像學技術的一種，能發現疾病發病機制的腦內活動改變。有研究認為，睡眠障礙存在腦實質結構與功能改變，丘腦和海馬、眶額回、額上回存在灰質密度和體積的減少，丘腦、杏仁核、前運動皮質和感覺運動皮質、前扣帶回和前額中回及島葉存在異常的功能連接［4］?？赏ㄟ^低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）觀察腦部功能活動信號相對基線變化的幅度提示腦部神經元的自發活動。本研究在靜息狀態下采用ALFF研究原發性失眠患者相關情緒障礙腦部自發神經活動變化及其與臨床指標的相關性，探索原發性失眠相關情緒障礙的神經病理學機制及有效的神經影像標志物，為疾病的評估及治療提供依據。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2016年6—12月原發性失眠相關情緒障礙患者20例（失眠組），男5例，女15例；年齡26～64歲，平均（49.10±11.37）歲。另招募20例年齡、性別、受教育年限匹配的健康受試者（對照組），男5例，女15例，年齡26～64歲，平均（50.00±11.44）歲。

失眠組納入標準：①符合第4版《精神障礙診斷和統計手冊》［5］的診斷標準；②匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分7分；③右利手；④年齡18～65歲。排除標準：①精神障礙、成癮性疾病、其他睡眠障礙患者；②T2WI序列存在顱腦結構、信號異常及MRI檢查禁忌證；③BMI<18.5或>28.0 kg/m2；④嚴重的神經系統、心血管及呼吸系統疾病。

對照組納入標準：①無精神、神經類疾??；②良好的睡眠狀態，PSQI評分<5分；③3個月內未服用興奮性藥物。排除標準同失眠組的②③④。本研究經醫院倫理委員會批準（2014BL-003-01），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2? 睡眠狀態及臨床量表評估

2組均在MRI檢查前行PSQI、焦慮自評量表（self-

rating anxiety scale，SAS）、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評估。PSQI評分內容包括過去1個月的睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥的使用及白天的功能障礙，總分7分為睡眠質量差。SAS可評定焦慮癥狀的程度及在治療中的變化，含20個項目，每個項目按癥狀出現的頻度分為4級評分，其中15個正向評分，5個反向評分。SDS可反映抑郁心情、身體癥狀、精神運動行為及心理方面的癥狀體驗，包括20個評分項目，分為4級評分，其中10個正向評分，10個反向評分。

1.3? 儀器與方法

采用Siemens Magnetom Skyra 3.0 T MRI掃描儀。受試者取仰臥位，閉眼，使用泡沫墊控制頭部運動。掃描序列與參數：靜息態fMRI掃描方位平行于前顱底和前后聯合，采用EPI序列，TR 3 000 ms，TE 30 ms，視野220 mm×220 mm，翻轉角90°，層厚3.0 mm，層數40，體素大小2.3 mm×2.3 mm×3.0 mm，隔行掃描；T1WI三維磁化強度預備梯度回波序列，176幅圖像，TR 2 300 ms，TE 2.32 ms，矩陣256×256，視野240 mm×240 mm，翻轉角8°；采集常規T2WI圖像，以排除其他病變。

1.4? 統計學分析

應用SPSS 20.0統計軟件分析數據，采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗對計量資料行正態性分布檢驗，符合正態分布的計量資料以[x]±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（QL，QU）表示，組間比較行非參數秩和檢驗。

使用REST軟件分別提取所有數據重要區域體素的平均ALFF值，2組ALFF值比較行雙樣本t檢驗，經AlphaSim校正（P<0.01為差異統計學意義）。PSQI、SAS、SDS與異常腦區平均ALFF值行Spearman相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 2組一般資料比較（表1）

2組年齡、性別、受教育程度差異均無統計學意義（均P>0.05），而PSQI、SAS、SDS評分差異均有統計學意義（均P<0.05）。

2.2? 2組ALFF值及其與臨床指標的相關性

失眠組患者左側顳下回、右側眶額皮質、右側前扣帶回、右側顳中回、雙側額上回、右側枕上回、左側中央后回的ALFF值升高，左側中扣帶回、左側額中回、右側額上回ALFF值降低（AlphaSim校正，P<0.01）（表2，圖1）。SDS評分與右側眶額皮質、左側中扣帶回ALFF值均呈正相關（r=0.528，0.641；均P<0.05），SAS評分與左側中扣帶回呈正相關（r=0.494，P=0.037）；其他腦區與臨床指標均無明顯相關性（圖2）。

3? 討論

失眠與不良童年經歷、近期創傷和重大生活事件有關，如近親或朋友的死亡、家庭成員重病及經受身體、性或情感暴力等事件。失眠易引起焦慮抑郁、恐懼等負面情緒，負面情緒又可導致失眠加重，造成惡性循環［4］。

本研究中，原發性失眠患者ALFF值腦區升高區域在左側顳下回、右側眶額皮質、右側前扣帶回、右側顳中回、雙側額上回、右側枕上回、左側中央后回，ALFF值的降低區域在左側中扣帶回、左側額中回、右側額上回。

前扣帶回主要參與認知控制、學習加強及情緒調節，屬于邊緣系統的組成部分。邊緣系統參與負面情緒和認知的調節。失眠患者的邊緣系統在面對既往負面經歷情緒方面反應更強烈，特別是前扣帶回。前扣帶回腦神經自發活動異常升高說明對負面情緒調節失衡。同時，前扣帶回和杏仁核也被認為是突顯網絡的重要組成部分，突顯網絡具有情感與生理狀態整合功能，突顯網絡功能連接的增加與對外在和內在負面刺激的過度敏感察覺有關。前扣帶回腦功能連接增加也相應引起腦局部活動的增加［6］，既往研究也發現，失眠患者存在前扣帶回的ReHo值升高［7］，與本研究中前扣帶回腦神經自發活動升高結果相符。

本研究發現，左側中扣帶回腦自發活動減少。中扣帶回屬于邊緣系統，又稱為前扣帶回運動區，中扣帶回與輔助運動區、背外側前額葉皮質、初級運動皮質、頂下皮質、網狀結構和運動丘腦、紅核、脊髓之間具有纖維投射，是調控執行功能的高級神經網絡［8］。中扣帶回與運動的準備和啟動有關，作用于響應選擇和反饋導向決策，在連接運動和認知方面具有確定作用［9］。原發性失眠患者中扣帶回腦自發活動減弱，對事物的認知能力與運動應對能力存在功能障礙，可解釋臨床出現日間功能反應遲鈍癥狀。日間功能障礙會引起患者對工作、生活及人際關系處理的異常，也使患者產生抑郁、焦慮等負面情緒。部分研究表明前中扣帶回與負面情緒、疼痛及認知控制有關［10］?？纛~皮質、前扣帶回還與恐懼-驚恐網絡有關［11］。失眠患者看到與睡眠相關的圖片會表現出更強的中央前回和前額葉皮質的激活，而認知行為治療后這種增強的反應減弱［12］，這也表明失眠患者對睡眠本身具有很強的恐懼心理。原發性失眠患者的左側眶額皮質增厚，左側眶額皮質體積增加［13］?？纛~皮質及扣帶回中部是邊緣網絡的核心部分，邊緣皮質在認知和情緒處理方面發揮著中樞作用，包括沖突監視、情緒喚醒及激勵和情緒調節中的注意力控制［14］。本研究中失眠組和對照組的SAS、SDS評分差異有統計學意義，單因素相關分析表明SAS、SDS評分均與左側中扣帶回ALFF值呈正相關，說明中扣帶回可能是2種情緒障礙不同的神經環路中共同參與的一個重要腦區，SDS評分也與眶額皮質呈正相關，表明負面情緒的調節失控會引起中扣帶回及眶額皮質的過度激活，情緒障礙可能是失眠神經機制的重要環節。

前額葉不僅參與內外環境的整合、情緒整合及環境記憶的提取，還同時與其他腦區合作維持靜息狀態腦內活動的基本功能［15］，也與警覺性、注意力和執行功能有關。本研究額上回及額中回存在ALFF值升高或減低的區域，認知功能和情緒調節能力下降可能與額前葉皮質的活動減少有關；最近一項動物實驗也表明，在長期睡眠不足的情況下，前額葉功能障礙可能與投射至前額葉皮質的藍斑神經元的神經疲勞有關［16］。額中回與注意力和聯想記憶有關［17-18］。額中回的腦自發活動減低與失眠患者存在注意力減弱或記憶能力受損有關。既往研究發現，失眠患者額中回灰質體積減少，但ALFF分析發現有額中回腦活動升高的表現，尚需進一步驗證［19］。

本研究中，ALFF值升高的腦區還包括顳下回、顳中回及枕上回。既往關于失眠患者工作記憶任務態fMRI的研究發現，失眠組相比正常受試者存在右側額下回和右側顳上回腦活動增加，部分失眠患者空間記憶任務態fMRI研究顯示其雙側海馬旁回、雙側顳葉皮質，以及頂上小葉活動明顯增強，認為是維持認知表現出的腦活動補償效應［20］。部分研究也發現，原發性失眠患者枕葉與顳葉的ALFF值升高［21］，認為視覺相關區域不僅被真實視覺激活，也被視覺心理意象激活，故視覺皮質因為情緒變化可能導致更高的腦神經活動反應區。

本研究存在的不足：樣本量較??；失眠本身受機體狀態和周圍環境的影響較大，干擾因素較多。未來將加大樣本量，制訂更加嚴格的納入和排除標準。

綜上所述，ALFF分析結果表明，原發性失眠患者的腦神經活動出現異常改變。異常腦區主要表現為情緒和認知相關區域神經活動異常，主要涉及額葉及扣帶回，而中扣帶回腦區是抑郁和焦慮情緒不同神經環路的重要組成部分。這些發現為原發性失眠的神經病理機制提供了重要信息，中扣帶回腦活動異?？稍u估患者合并焦慮和抑郁狀態的情況，提供相對客觀的神經影像指標，為疾病評估及治療打下基礎。

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