影像組學在甲狀腺癌診療中的應用研究

何海軍 楊斌

［摘要］ 隨著影像檢查技術及儀器、設備性能的不斷提高，甲狀腺結節檢出日益增多，但傳統影像診斷方法缺乏特異度，診斷準確率較低。機器學習可從大規模的醫學圖像中挖掘出大量高維定量影像特征，為結節的診斷、治療及預后提供更多有價值的信息。就深度學習和影像組學在甲狀腺癌的鑒別診斷，淋巴結轉移、免疫組化指標、侵襲性及預后評估等方面的應用展開綜述。

［關鍵詞］ 甲狀腺癌；深度學習；影像組學；診斷，鑒別；侵襲性；預后

甲狀腺結節發病率約5%，是目前臨床上發病率較高的疾?。?］，且呈逐年上升趨勢。約10%的甲狀腺結節為甲狀腺癌［2-3］，約92%的甲狀腺癌為甲狀腺乳頭狀癌［4］，多預后較好，生存期長，5年生存率約99%［5］。部分甲狀腺癌具有侵襲性，可導致腫瘤局部復發、遠處轉移甚至死亡［6-7］。已有研究表明：甲狀腺髓樣癌、未分化癌的預后顯著低于甲狀腺癌，髓樣癌的5年生存率僅89.6%，而未分化癌的1年生存率僅20%［8-9］。超聲和細針穿刺活檢是甲狀腺結節的常用檢查方法，但超聲的敏感度不高，且與操作者的經驗密切相關；而細針穿刺為侵入性操作，且成本較高。深度學習和影像組學技術可從大規模的醫學圖像中挖掘出大量高維定量影像特征，為結節的診斷、治療及預后評估提供更多有價值的信息，也是目前的研究熱點。筆者就影像組學在甲狀腺癌診療中的應用研究綜述如下。

1? 深度學習和影像組學的概念

深度學習是機器學習中較先進的一種方法，其以人工神經網絡為架構，采用對數據進行表征學習的算法，自動識別醫學圖像中的復雜模式，提供定量的影像學特征評估［10］。深度學習已在醫學圖像識別、分類、分割、配準和重建等方面展示出了巨大潛力［11］。深度學習模型種類眾多，以卷積神經網絡應用最廣泛。

影像組學的概念于2012年由Lambin等［12］提出，影像組學分析技術是從醫學圖像中提取高通量的定量特征，反映醫學圖像與腫瘤異質性之間的關系，從而指導腫瘤的檢測、診斷、治療反應和預后評估等。傳統的影像組學方法需手動提取特征，耗時、費力，流程也較復雜，限制了其在臨床研究中的推廣應用。為了克服傳統影像組學方法的缺點，有研究者將深度學習應用于影像組學中，可避免繁雜的特征提取過程，還能自動學習層次更豐富的影像學特征及更高級的語義特征，該方法被稱為深度學習影像組學（deep learning radiomics，DLR）［13］。

2? 深度學習和影像組學在甲狀腺癌中的應用

2.1? 鑒別甲狀腺結節良惡性

Yoon等［14］利用超聲組學特征聯合獨立臨床危險因素預測細胞學不確定甲狀腺結節（即Bethesda分類3和4）的良惡性，其AUC為0.839。石艷萍等［15］回顧性收集208例甲狀腺結節患者的超聲圖像，發現由20個組學特征構建的影像組學評分可有效診斷甲狀腺影像報告與數據系統（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）4～5類的甲狀腺結節，AUC為0.85。Guo等［16］研究發現，基于超聲和超聲造影聯合的影像組學特征在區分甲狀腺結節良惡性中具有較高的分類效能，AUC為0.861。Luo等［17］基于超聲的影像組學特征聯合甲狀腺成像、TI-RADS構建預測模型對甲狀腺結節的良惡性進行鑒別，其AUC達0.913。

Sun等［18］建立基于深度學習的計算機輔助診斷系統（computer-aided diagnosis，CAD）對超聲圖像中的甲狀腺結節進行鑒別診斷，CAD的準確率、敏感度和特異度分別為92.5%、96.4%和83.1%。Zhou等［19］建立基于超聲的甲狀腺DLR模型預測1 750個甲狀腺結節的良惡性，該模型采用卷積神經網絡架構和遷移學習策略，其可在1幅圖像中獲取3個不同的ROI作為輸入層。DLR模型在訓練集、內部和外部驗證集中的AUC分別為0.96、0.95和0.97。

孔丹等［20］基于179例患者的CT平掃、動脈期和靜脈期圖像進行組學分析建模，其效能在驗證集中的AUC為0.92。Li等［21］基于CT增強掃描動脈期圖像提取關鍵影像組學特征，采用多變量logistic回歸分析、隨機森林、支持向量機和決策樹分別建立預測模型區分結節性甲狀腺腫與甲狀腺乳頭狀癌，多變量logistic回歸分類器獲得了最高的預測效能，其AUC為0.877。Zhao等［22］基于CT圖像分別使用5種卷積神經網絡模型鑒別甲狀腺結節，并對性能最好的3個模型建立了集成模型，本研究中5個卷積神經網絡模型和集成模型性能良好，集成模型效能最高，AUC為0.901～0.947。

以上研究表明，基于超聲和CT組學特征等機器學習方法構建的預測模型預測甲狀腺結節的良惡性效果較好，AUC最高達0.947。在此基礎上結合更多的相關參數，如采用臨床風險分層系統、臨床實驗室指標和免疫組化等，會更準確地預測甲狀腺結節的性質，其準確率有望接近病理結果，對甲狀腺結節的良惡性分類在臨床決策和管理中具有重要意義。

2.2? 預測甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移

甲狀腺乳頭狀癌雖是一種惰性腫瘤，但部分癌細胞易轉移至周圍的頸部淋巴結，主要包括中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）和雙側淋巴結轉移（bilateral lymph node metastasis，BLNM）。淋巴結轉移是患者手術范圍和方式的重要參考指標，也是腫瘤復發最重要的危險因素［22］。Park等［23］于368例原發甲狀腺腫瘤中提取熵、峰度、紋理等特征，并計算影像組學評分預測淋巴結轉移風險，其AUC為0.710。王偉鎮［24］基于腫瘤的超聲橫切面、縱切面及雙切面的紋理特征，建立組學模型預測甲狀腺乳頭狀癌的CLNM，AUC分別為0.661、0.681和0.777，發現結合雙切面紋理特征的影像組學模型預測CLNM準確率較單切面高，其診斷準確率遠高于常規超聲檢查。Zhou等［25］的研究也證實了基于原發腫瘤的超聲影像組學特征有助于術前預測甲狀腺乳頭狀癌的CLNM，聯合超聲報告的淋巴結狀態和獨立的臨床危險因素，預測效能進一步提高。此外，結合超聲影像組學標簽、超聲報告的淋巴結狀態、年齡、甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化酶抗體水平所構建的列線圖術前預測CLNM的AUC為0.858。與Zhou等［25］研究相比，Tong等［26］加入了CT報告的淋巴結狀態，并聯合超聲影像組學特征、超聲報告的淋巴結狀態組成的列線圖預測BLNM，獲得了較高的預測效能，訓練集和驗證集的AUC分別達0.946和0.914。超聲彈性成像則可通過測量不同組織硬度差異來鑒別病變的性質。Liu等［27］分別采用基于超聲、應變超聲彈性成像和兩者聯合的組學特征構建支持向量機模型，結果顯示預測淋巴結轉移的AUC從基于超聲圖像的0.81提高至基于多模態圖像的0.90。Yu等［28］對來自多中心的甲狀腺乳頭狀癌患者超聲數據集建立遷移學習影像組學淋巴結轉移預測模型，其AUC為0.90，且模型在不同機型、不同操作者間的穩定性也得到了驗證。上述研究表明，采用多模態超聲成像技術或聯合更多的臨床因素構建預測模型，將極大提高模型的性能。

Li等［29］回顧性分析了678例甲狀腺乳頭狀癌患者的CT圖像，基于腫瘤的平掃、動脈期和靜脈期圖像，對腫瘤VOI進行分割，提取到一階統計量、形狀特征和紋理特征，結合臨床危險因素和CT報告的淋巴結狀態，采用K-近鄰、線性支持向量機、決策樹等6種算法建立預測模型，AUC為0.669～0.747，其中線性支持向量機預測效能最高。Lu等［30］在腫瘤的CT增強掃描動脈期和靜脈期圖像上提取組學特征，采用支持向量機構建預測模型，AUC為0.759；聯合臨床危險因素及CT報告的淋巴結狀態使用多變量logistic回歸構建列線圖預測甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移，AUC為0.867。此外，有研究表明瘤周組織在預測甲狀腺腫瘤頸部淋巴結轉移中具有重要作用，Lai等［31］從CT增強掃描圖像中提取腫瘤和瘤周間質的影像組學特征，并計算影像組學評分，聯合臨床獨立的危險因素、CT圖像特征構建列線圖術前預測早期甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結轉移，其AUC為0.956；與常規CT相比，雙能量CT可提供額外的碘圖，通過量化碘的分布反映腫瘤血供和血管分布的異質性，為淋巴結轉移的預測提供更多有價值的信息。Zhou等［32］從可疑淋巴結的動脈期和靜脈期碘圖中提取形狀、一階和小波等特征，聯合CT圖像特征（結外擴展和大?。┎捎胠ogistic回歸構建預測模型，AUC為0.933。在后續的研究中，Zhou等［33］則從腫瘤原發灶的動脈和靜脈期碘圖上提取影像組學特征，分別構建了2個影像組學模型并計算影像組學評分，即BLNM影像組學評分和CLNM影像組學評分，結合臨床預測因子后，分別構建影像組學列線圖，其AUC分別為0.847和0.837；2個模型中50%以上的影像組學特征與碘濃度的分布差異相關，表明具有更多血管異質性的腫瘤更易發生淋巴結轉移?？梢?，影像組學聯合臨床危險因素，并采用多種機器學習方法進行模型構建將明顯提高預測效能；基于甲狀腺腫瘤原發灶的特征可為腫瘤淋巴結轉移提供有價值的信息，但基于可疑淋巴結特征的預測價值更大。

2.3? 預測甲狀腺癌的免疫組化指標

有研究表明，免疫組化分析對甲狀腺結節性質的診斷是有效的。Arcolia等［34］研究發現，半乳糖凝集素3是診斷甲狀腺惡性腫瘤的敏感標志物。細胞角蛋白19和半乳糖凝集素3的陽性免疫表達提高了對甲狀腺乳頭狀癌的診斷準確率［33］，均被用來輔助診斷甲狀腺結節的良惡性。Gu等［35］基于103例患者的CT圖像提取一階、紋理特征，分別使用5種類型支持向量機構建模型，用來預測甲狀腺結節的4種免疫組化指標（包括細胞角蛋白19、甲狀腺過氧化物酶、半乳糖凝集素3和高分子量細胞角蛋白）。不同算法對同一指標預測效能差異較大，前3項指標取得的最高預測效能分別為84.4%、81.4%、82.5%，而高分子量細胞角蛋白的預測效能不佳，準確率僅65.7%。

2.4? 預測甲狀腺癌的侵襲性

甲狀腺乳頭狀癌的治療效果較好，但部分甲狀腺乳頭狀癌具有侵襲性，治療后可出現局部復發、遠處轉移甚至死亡［36-37］，而這種惰性癌發生預后不良與腫瘤BRAFV600E突變密切相關，BRAFV600E突變已被報道其與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性密切相關［38］。Kwon等［39］回顧性收集96例甲狀腺乳頭狀癌患者的術前超聲圖像，從縱切面和橫切面提取到86個影像組學特征，分別采用logistic回歸、支持向量機和隨機森林構建甲狀腺癌BRAFV600E突變預測模型，3個模型的AUC平均為0.651，預測效能并不理想。Yoon等［40］發現在BRAFV600E突變陽性的結節中，平均腫瘤直徑較小，因此，其研究不僅對所有患者的甲狀腺結節（直徑10～85 mm）術前超聲圖像進行了組學分析，還對最大徑<20 mm的甲狀腺乳頭狀癌進行了亞組分析，結果顯示全組患者和甲狀腺乳頭狀癌最大徑<20 mm亞組的C指數分別為0.718、0.729。但在目前的研究中，還不能準確預測甲狀腺乳頭狀癌（無論腫瘤大?。〣RAFV600E突變狀態；也不能將健康對照組和甲狀腺乳頭狀癌患者BRAFV600E狀態進行對比。在甲狀腺乳頭狀癌的基因突變研究中，獲得的預測效能不佳，可能是由于樣本均來自單一機構，且樣本量較小。

2.5? 預測甲狀腺癌的無病生存率

甲狀腺乳頭狀癌患者可從風險分層工具中獲益，此方法可幫助不同風險的患者制訂個性化治療策略。Park等［41］從768例甲狀腺乳頭狀癌患者的常規超聲圖像中提取了730個組學特征，選擇相關性排名前40的特征建立影像組學標簽，并根據各自的權重計算影像組學分數，通過單變量和多變量Cox風險比例回歸分析，發現超聲影像組學特征、臨床病理因素均與患者的無病生存率獨立相關，且發現聯合影像組學特征和臨床病理因素構建模型，對無病生存率的預測效能較單獨的臨床病理模型更高，其C指數為0.777；表明基于超聲的影像組學特征可能是甲狀腺乳頭狀癌患者風險分層的潛在影像生物標志物。

3? 挑戰與展望

深度學習和影像組學在甲狀腺癌診療中的應用較多，盡管其在臨床診斷、淋巴結轉移和預后評估等方面已取得了較好的研究成果，但仍存在以下不足：①目前大多數研究為單中心、小樣本的回顧性研究，需多中心、大樣本的前瞻性研究進一步驗證。②甲狀腺病灶形態、大小差異較大，大多數研究采用手動分割病灶，雖效果較好，但自動分割穩定性更高。③目前納入的惡性腫瘤大多為甲狀腺乳頭狀癌，研究應覆蓋更多的類型，如髓樣癌和濾泡狀癌。④因甲狀腺癌邊界不清，不易識別和分割，目前的研究均排除直徑較小的腫瘤，以后需用更先進的掃描技術和軟件識別體積較小的腫瘤。

隨著遷移學習的應用，針對上述訓練樣本量偏小的問題，可嘗試使用卷積神經網絡在樣本量較大的自然圖像或醫學影像上預先訓練一個模型，提取相關特征，之后使用預先訓練的模型在小樣本的數據集上進行微調，提取與醫學影像相關的特征，最后進行甲狀腺癌任務的相關預測，這種方法可有效提升小樣本數據最終的預測效能。若將深度學習和影像組學有效結合起來，可克服傳統影像組學的耗時、耗力、重復性差等缺點，進一步提高腫瘤相關預測的準確率。

綜上所述，深度學習和影像組學均具有很好的臨床應用前景，兩者結合可輔助臨床診斷及治療決策，從而指導甲狀腺癌患者的精準個體化診療。

［參考文獻］

［1］ 李榮斌，李拾林. 2020中國超聲甲狀腺影像報告和數據系統鑒別甲狀腺結節良惡性的價值［J］. 中國中西醫結合影像學雜志，2022，20（2）：154-157.

［2］ ANGELL T E，MAURER R，WANG Z，et al. A cohort analysis of clinical and ultrasound variables predicting cancer risk in 20，001 consecutive thyroid nodules［J］. J Clin Endocrinol Metab，2019，104（11）：5665-5672.

［3］ 田猛，吳秀艷，蔡雪珍，等. 甲狀腺結節超聲惡性危險分層中國指南（C-TIRADS）對甲狀腺乳頭狀癌的診斷價值［J］.解放軍醫學院學報，2022，43（8）：823-829.

［4］ 鄭傳銘，王佳峰，呂恬，等. “中國腫瘤整合診治指南（CACA）——甲狀腺癌診治指南”解讀［J］. 腫瘤學雜志，2022，28（8）：627-630.

［5］ 韓郁壬，李利梅，王睿. 甲狀腺癌臨床病理特點與其預后影響因素分析［J］. 實用癌癥雜志，2022，37（6）：1000-1002.

［6］ 王鈺，張祁紅. 小探頭超聲在甲狀腺癌淋巴結轉移中的診斷效果觀察［J］. 中國腫瘤臨床與康復，2022，29（9）：1059-1062.

［7］ 詹靈，邱偉華. 阿帕替尼治療放射性碘難治性與高度侵襲性甲狀腺癌的研究進展［J］. 外科理論與實踐，2021，26（6）：564-567.

［8］ MOSES L E，OLIVER J R，ROTSIDES J M，et al. Nodal disease burden and outcome of medullary thyroid carcinoma［J］. Head Neck，2021，43（2）：577-584.

［9］ SUN C，LI Q，HU Z，et al. Treatment and prognosis of anaplastic thyroid carcinoma：experience from a single institution in China［J］. PLoS One，2013，8（11）：80011.

［10］ HOSNY A，PARMAR C，QUACKENBUSH J，et al. Artificial intelligence in radiology［J］. Nat Rev Cancer，2018，18（8）：500-510.

［11］ 董春桐，毛寧，謝海柱，等. 影像組學及深度學習在預測乳腺癌新輔助化療療效中的研究進展［J］. 醫學影像學雜志，2023，33（4）：652-656.

［12］ LAMBIN P，RIOS-VELAZQUEZ E，LEIJENAAR R，et al. Radiomics：extracting more information from medical images using advanced feature analysis［J］. Eur J Cancer，2012，48（4）：441-446.

［13］ 金詩晨，孫曉鳴，蔣皆恢，等. 深度學習影像組學新技術及其在腫瘤診斷中的應用［J］. 腫瘤影像學，2021，30（6）：439-444.

［14］ YOON J，LEE E，KANG S W，et al. Implications of US radiomics signature for predicting malignancy in thyroid nodules with indeterminate cytology［J］. Eur Radiol，2021，31（7）：5059-5067.

［15］ 石艷萍，蔣艷，王嘉俊，等. 基于超聲影像組學諾模圖預測甲狀腺TI-RADS 4～5類結節良惡性［J］. 中國超聲醫學雜志，2021，37（12）：1328-1332.

［16］ GUO S Y，ZHOU P，ZHANG Y，et al. Exploring the value of radiomics features based on B-Mode and contrast-enhanced ultrasound in discriminating the nature of thyroid nodules［J］. Front Oncol，2021，11：738909.

［17］ LUO P，FANG Z，ZHANG P，et al. Radiomics score combined with ACR TI-RADS in discriminating benign and malignant thyroid nodules based on ultrasound images：a retrospective study［J］. Diagnostics （Basel），2021，11（6）：1011.

［18］ SUN C，ZHANG Y，CHANG Q，et al. Evaluation of a deep learning-based computer-aided diagnosis system for distinguishing benign from malignant thyroid nodules in ultrasound images［J］. Med Phys，2020，47（9）：3952-3960.

［19］ ZHOU H，JIN Y，DAI L，et al. Differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules using deep learning radiomics of thyroid ultrasound images［J］. Eur J Radiol，2020，127：108992.

［20］ 孔丹，張建東，單文莉，等. CT影像組學模型對甲狀腺良惡性結節的鑒別價值［J］. 中華放射學雜志，2020，54（3）：187-191.

［21］ LI Z，ZHANG H，CHEN W，et al. Contrast-Enhanced CT-Based radiomics for the differentiation of nodular goiter from papillary thyroid carcinoma in thyroid nodules［J］. Cancer Manag Res，2022，14：1131-1140.

［22］ ZHAO H B，LIU C，YE J，et al. A comparison between deep learning convolutional neural networks and radiologists in the differentiation of benign and malignant thyroid nodules on CT images［J］. Endokrynol Pol，2021，72（3）：217-225.

［23］ PARK V Y，HAN K，KIM H J，et al. Radiomics signature for prediction of lateral lymph node metastasis in conventional papillary thyroid carcinoma［J］. PLoS One，2020，15（1）：0227315.

［24］ 王偉鎮. 影像組學預測甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的研究［D］. 廣州：南方醫科大學，2020.

［25］ ZHOU S C，LIU T T，ZHOU J，et al. An ultrasound radiomics nomogram for preoperative prediction of central neck lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma［J］. Front Oncol，2020，10：1591.

［26］ TONG Y，LI J，HUANG Y，et al. Ultrasound-Based radiomic nomogram for predicting lateral cervical lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma［J］. Acad Radiol，2021，28（12）：1675-1684.

［27］ LIU T，GE X，YU J，et al. Comparison of the application of B-mode and strain elastography ultrasound in the estimation of lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma based on a radiomics approach［J］. Int J Comput Assist Radiol Surg，2018，13（10）：1617-1627.

［28］ YU J，DENG Y，LIU T，et al. Lymph node metastasis prediction of papillary thyroid carcinoma based on transfer learning radiomics［J］. Nat Commun，2020，11（1）：4807.

［29］ LI J，WU X，MAO N，et al. Computed tomography-based radiomics model to predict central cervical lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma：a multicenter study［J］. Front Endocrinol （Lausanne），2021，12：741698.

［30］ LU W，ZHONG L，DONG D，et al. Radiomic analysis for preoperative prediction of cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma［J］. Eur J Radiol，2019，118：231-238.

［31］ LAI L，GUAN Q，LIANG Y，et al. A computed tomography-based radiomic nomogram for predicting lymph node metastasis in patients with early-stage papillary thyroid carcinoma［J］. Acta Radiol，2022，63（9）：1187-1195.

［32］ ZHOU Y，SU G Y，HU H，et al. Radiomics analysis of dual-energy CT-derived iodine maps for diagnosing metastatic cervical lymph nodes in patients with papillary thyroid cancer［J］. Eur Radiol，2020，30（11）：6251-6262.

［33］ ZHOU Y，SU G Y，HU H，et al. Radiomics from primary tumor on dual-energy CT derived iodine maps can predict cervical lymph node metastasis in papillary thyroid cancer［J］. Acad Radiol，2022，29：222-231.

［34］ ARCOLIA V，JOURNE F，RENAUD F，et al. Combination of galectin-3，CK19 and HBME-1 immunostaining improves the diagnosis of thyroid cancer［J］. Oncol Lett，2017，14（4）：4183-4189.

［35］ GU J，ZHU J，QIU Q，et al. Prediction of immunohistochemistry of suspected thyroid nodules by use of machine learning-based radiomics［J］. AJR Am J Roentgenol，2019，213（6）：1348-1357.

［36］ BROWN R L，DE SOUZA J A，COHEN E E. Thyroid cancer：burden of illness and management of disease［J］. J Cancer，2011，2：193-199.

［37］ XING M，LIU R，LIU X，et al. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence［J］. J Clin Oncol，2014，32（25）：2718-2726.

［38］ MIGUEL M，ADRIANA G D R，RUI B，et al. TERT，BRAF，and NRAS in primary thyroid cancer and metastatic disease［J］. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（6）：1898-1907.

［39］ KWON M R，SHIN J H，PARK H，et al. Radiomics study of thyroid ultrasound for predicting BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma：preliminary results［J］. AJNR Am J Neuroradiol，2020，41（4）：700-705.

［40］ YOON J H，HAN K，LEE E，et al. Radiomics in predicting mutation status for thyroid cancer：a preliminary study using radiomics features for predicting BRAFV600E mutations in papillary thyroid carcinoma［J］. PLoS One，2020，15（2）：0228968.

［41］ PARK V Y，HAN K，LEE E，et al. Association between radiomics signature and disease-free survival in conventional papillary thyroid carcinoma［J］. Sci Rep，2019，9（1）：4501.