早期乳腺癌患者腋窩管理的研究進展△

趙雪怡，楊柳，王昊綺，曹聰博，安夢陽，葛天嬌，黃云飛，王新樂

河北醫科大學第四醫院乳腺中心，石家莊 050011

近年來，乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，作為女性最常見的惡性腫瘤，對女性的生命健康造成了沉重負擔[1]。腋窩淋巴結作為乳腺癌最早和最常見的轉移途徑，其狀態是乳腺癌患者預后的重要影響因素[2-3]。傳統觀點認為，腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）可以降低腋窩復發風險，獲得的信息還可以指導患者的進一步治療[4-5]。近年來，隨著早期乳腺癌患者腋窩管理模式的改變，前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）成為評估腋窩淋巴結狀態的有效方法。當前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）為陰性時，SLNB 可以作為ALND 的安全替代[6]；當SLN 為陽性時，患者的腋窩管理是目前研究的熱點[7]。

根據ACOSOG Z0011 試驗[8]，對于1～2 枚SLN陽性、接受保乳手術聯合術后放療的患者，不推薦進行常規的ALND。IBCSG 23-01 試驗[9]和AMAROS 試驗[10]也為SLN 微轉移患者的腋窩管理提供了無需ALND 的證據。目前，臨床對于SLN 陽性患者是否均需要接受ALND 仍存在爭議。本文就乳腺癌患者腋窩管理的研究進展以及影響管理策略的重要臨床試驗進行綜述。

1 乳腺癌手術的發展歷程

對于乳腺癌手術的切除范圍，Halsted[11]提出，應該包括整個乳腺、胸大肌及患側腋窩淋巴結，隨后又提出擴大切除范圍，即在既往手術范圍的基礎上增加切除胸小肌，并清掃鎖骨下淋巴結。這種治療模式曾是治療乳腺癌的主流，但易造成乳房缺失、胸壁缺損、淋巴水腫、感覺喪失等嚴重并發癥，促使臨床開始質疑乳腺癌根治術的切除范圍。隨后，Patey 將保留胸大肌的術式與Halsted 的根治術進行對比，發現保留胸大肌并未改變乳腺癌患者的局部復發率和生存率[12-13]。隨后，Auchincloss 提出了更為大膽的改進術式：為乳腺癌患者實施保留胸大肌和胸小肌的“減法”手術，自此，乳腺癌改良根治術基本成熟[14]。

對于可手術切除的乳腺癌患者，Ⅰ級和Ⅱ級腋窩淋巴結清掃一直是常規處理方式，傳統的ALND 可以為乳腺癌患者提供充分的區域控制，同時還能提供準確的腋窩分期；但當患者臨床腋窩淋巴結陰性時實施ALND，非但不會帶來上述收益，反而會增加患者上肢水腫、麻木、活動受限等術后并發癥的發生風險，明顯降低了患者的生活質量[15]。

SLN 的發現是乳腺癌治療領域的一項重要突破。SLN 被認為是原發腫瘤發生淋巴結轉移所必經的第一批淋巴結。1977 年，SLNB 被泌尿科醫師Cabanas 成功應用于陰莖癌患者的外科治療中[9]。隨后，關于SLNB的理論基礎逐漸完善，并于1994年應用于乳腺癌治療中[16-17]。當SLN 為陰性時，醫師可以調整手術策略，為患者實施更為保守的手術。

ALMANAC 試驗[18]、NSABP B-32 試驗[19]、CBCSG-001 試驗[20]、ACOSOG Z0010 試驗[21]等結果表明，當SLN 為陰性時，接受SLNB 和ALND 患者的區域復發率、無病生存率（disease-free survival，DFS）和總生存率方面無明顯差異。得益于這些高級別的臨床證據，2005 年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）乳腺癌指南將SLNB 明確作為臨床SLN 陰性的早期乳腺癌患者進行腋窩淋巴結分期的標準處理方法。該指南推薦，SLN 陰性患者可以省略ALND，而SLN 陽性患者則需要行ALND。自此，乳腺癌患者的腋窩管理得到了“降階梯”治療。

目前，SLNB 的傳統示蹤劑包括藍染料和核素示蹤劑，此外，還有一些新型示蹤劑，如納米碳、99mTc 標記的利妥昔單抗、熒光示蹤劑、超聲造影劑和超順磁性示蹤劑等。

2 早期乳腺癌患者的腋窩管理

2.1 SLN 陰性患者的腋窩管理

SLN 陰性患者的腋窩管理策略經歷了由ALND 向SLNB 的演變，這一轉變過程離不開臨床試驗證據的支持。傳統觀點認為，腋窩是乳腺癌細胞遠處轉移的中轉站，清掃腋窩淋巴結可以防止遠處轉移。但隨著對乳腺癌的不斷認識，臨床醫師逐漸意識到清掃這些淋巴結并不是防止擴散的必要步驟，生物學特征和適當的系統治療可能比腋窩或乳腺手術更重要[22-23]。SLNB 的發展為乳腺癌患者的腋窩管理提供了新途徑[24-25]。

20 世紀90 年代，多項隨機試驗對SLNB 和ALND 的療效進行了比較，研究結果一致表明，在SLN 陰性患者中，只進行SLNB 不會增加復發率，且會降低ALND 術后并發癥的發生風險，提高患者生活質量。

1999—2005 年，加拿大和美國的多中心大型隨機試驗NSABP B-32 試驗[19]，納入了5611 例浸潤性乳腺癌和臨床淋巴結陰性的女性患者，結果顯示，對于SLN 陰性的患者，SLNB 和ALND 在總生存率、DFS 和區域控制率上是等效的，該試驗最終得出結論，SLNB 應該是早期乳腺癌和臨床淋巴結陰性患者的首選治療方法。同時，另一項歐洲腫瘤研究所的試驗結果也強調了SLNB 在SLN 陰性患者中的有效性。中國抗癌協會乳腺癌臨床研究協作組進行的CBCSG-001 試驗[20]進一步支持了SLNB 在SLN 陰性患者中的應用。

2.2 SLN 微轉移患者的腋窩管理

SLN 微轉移是指淋巴結轉移灶的最大徑為0.2～2.0 mm。SLN 微轉移患者是否需要進一步ALND 一直是臨床關注的熱點，因為這一微小病變可能會對腋窩管理產生重大影響。以下兩項臨床試驗對這一問題進行了回答：對于SLN 微轉移的患者，采用SLNB 代替ALND 是可行的。IBCSG 23-01 試驗[9]評估了在僅限于微轉移的SLN 患者中省略ALND 的效果，患者被隨機分為ALND組和非ALND 組，并且不指定是否進行輔助放療，結果顯示，有限的SLN 微轉移患者可以安全地省略進一步的ALND。該試驗結果被納入2018 版美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，該指南建議對于淋巴結轉移灶﹤2.0 mm 的患者不需要進一步手術。AATRM 048/13/2000 等試驗[26]也報道了類似結論，即對于接受保乳手術和SLNB 的SLN 微轉移患者，省略ALND 的療效不劣于完成ALND。

2.3 SLN 陽性患者的腋窩管理

ALND 曾是SLN 陽性患者的標準處理措施，但近年來，這一術式逐漸受到質疑，因為ALND后，患者的生活質量往往受到較大影響，如上肢水腫、麻木、活動受限等。一系列研究表明，對于有限SLN 受累的乳腺癌患者，進行或不進行ALND不會對患者的生存帶來影響[27-30]。

ACOSOG Z0011 試驗[8]的結果對1～2 枚SLN 陽性患者的治療策略產生了巨大影響，該試驗納入了臨床T1或T2期、臨床SLN 陰性、行保乳手術且術后放療的女性浸潤性乳腺癌患者，術中或術后隨機對這些患者進行或不進行ALND，該試驗旨在評估ALND 在1～2 枚SLN 陽性乳腺癌患者中的作用，結果顯示，10 年的隨訪并未發現兩種方法在預后生存方面的差異。盡管該試驗由于若干原因受到批判，但不可否認的是，該試驗為SLN 陽性患者的腋窩管理帶來了革命性變化。隨后，多項臨床試驗對ACOSOG Z0011 試驗結果進行了驗證，證實了該腋窩管理的可行性[31-35]。同時期的AMAROS 試驗[10]也證實了腋窩放療與ALND 有著相同的治療效果，但前者并發癥發生率明顯較低[36]。2014 年，ASCO 臨床實踐更新指南推薦，對于1～2枚SLN 陽性、行保乳手術且計劃全乳放療的乳腺癌患者，可以省略ALND[37-38]，但對于不滿足這些條件的患者，如進行乳腺切除手術的患者，是否可以在1～2 枚SLN 陽性的情況下省略ALND 尚存在爭議[39-40]。

對于3 枚及以上SLN 陽性乳腺癌患者的腋窩管理，通常采取ALND 來達到局部控制的目的[41]。Bonneau 等[42]對監測、流行病學和最終結果（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）數據庫中SLN 陽性個數在3 枚及以上患者的病歷資料進行了回顧性分析，結果顯示，ALND 組和SLNB 組患者的5 年生存率存在明顯差異，但由于該研究為回顧性分析，且SEER 數據庫中關于化療、內分泌治療等信息記錄不完整，對于SLN 陽性個數為3 枚及以上的患者是否能夠省略ALND，仍需大樣本的前瞻性研究來驗證。

多項研究顯示，20%～60%的SLN陽性乳腺癌患者的腋窩清掃標本中非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node，NSLN）為陰性[43-45]，這意味著并非所有的SLN 陽性患者都需要進行ALND?；谏鲜霭l現，有學者結合臨床病理特征，建立預測NSLN轉移的模型，其中認可度較高的包括紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）列線圖、Mayo 列線圖、Tenon 評分系統等，但由于這些模型均是基于回顧性分析建立，臨床可推廣性受到一定限制，如何識別NSLN 轉移風險低的人群，是當前研究的又一熱點[46]。

2.4 新輔助治療患者的腋窩管理

最初應用于局部晚期和無法手術乳腺癌患者的新輔助治療，現今越來越多地應用于早期乳腺癌患者。新輔助治療對早期乳腺癌患者來講，不僅可以使腫瘤降期，提高保乳率，還可以評估治療反應性，用于指導后續治療，從而提高患者的臨床獲益。新輔助治療導致的纖維化有可能影響淋巴管引流模式，加之不同患者對新輔助治療的反應不同，可能會影響新輔助治療后SLNB 的準確性[47]。如何對這些患者進行最佳的腋窩管理，研究者們進行了不懈努力。

對于初始cN0期的患者，NSABP-27 試驗的計劃外分析指出，cN0期患者新輔助治療后SLNB 的淋巴結檢出率和試驗的假陰性率相似[47-48]。Hunt等[21]的研究也得出了類似的結果。結合其他幾項研究結果，各大指南均推薦初始cN0期患者新輔助治療后施行SLNB[49-52]。

對于初始cN1期的患者，一些臨床試驗的結果并不支持在新輔助治療后將單純SLNB 作為常規治療方法，因為傳統設定的SLNB 的假陰性率≤10%，而新輔助治療后SLNB 的假陰性率高于傳統的設定標準[53]。SENTINA 試驗[54]、ACOSOG Z1071試驗[55]顯示，應用雙示蹤劑可以將假陰性率降至可接受水平。此外，在新輔助治療前采用金屬夾或放射性核素標記轉移的淋巴結，有利于在新輔助治療后對該淋巴結進行評估。采用標記淋巴結的方法聯合新輔助治療后SLNB，可以有效降低假陰性率[56]。但對于新輔助治療前cN1～2期而治療后達到cN0期的患者是否可以免除ALND仍存在爭議，需要大樣本的前瞻性研究進一步驗證。對于初始cN2～3期的患者，目前的常規做法是直接進行ALND。

3 小結與展望

對于SLN 陰性、SLN 微轉移及1～2 枚SLN 陽性接受保乳手術且術后擬行放療的早期乳腺癌患者，可以免除ALND，但對不符合這些條件的患者是否可以有條件地免除ALND，研究者們正在進行不懈的探索。對于新輔助治療前臨床腋窩淋巴結陰性的患者，在新輔助治療后可進行SLNB 以評估腋窩淋巴結的狀態，從而根據SLNB 結果決定下一步的治療策略。但對于初始cN1～2期、新輔助治療后轉陰的患者，可以通過標記轉移淋巴結聯合SLNB 的方式降低單獨SLNB 的假陰性率。

由于深度學習算法的不斷進步和乳腺癌患者臨床治療經驗的累積，機器學習在乳腺癌患者早期篩查、診斷和輔助治療決策中發揮著越來越重要的作用。結合了人工智能強大的分析學習能力以及專家經驗的中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）人工智能輔助決策系統，可以為患者提供輔助治療方面的決策。目前關于乳腺癌患者腋窩管理的機器學習模型的研究較少，未來期望人工智能在腋窩管理決策上的更多嘗試。

隨著對乳腺癌認識的逐漸深入以及治療理念的轉變，“微創”和“個體化”治療成為乳腺科醫師在腋窩管理過程中的重要參考。得益于大量臨床試驗的支持，乳腺癌患者腋窩管理的“降階梯”趨勢已經形成。由最開始的ALND 作為常規治療策略，到后來的根據SLNB 結果選擇手術方式，再到對特定SLN 陽性患者省略ALND，近年來一些正在進行的臨床試驗正在探討是否可以對特定人群省略SLNB。

乳腺癌是一類異質性疾病，患者年齡、健康狀況、生活習慣存在差異，對不同治療方法的敏感性也不同，這就對乳腺癌患者治療方案的制訂提出了更高要求。精準醫學的核心是對患者的信息進行全面評估，從而為患者制訂個體化的治療方案。近年來，乳腺癌的精準治療得到了長足發展，對患者多方面的評估如影像學檢查、基因檢測、分子分型檢測等，為患者個體化治療方案的制訂提供了全面的信息?；诰珳梳t學理念，如何將患者的臨床獲益最大化，是國內外學者一直不懈努力的方向。不同患者對手術、放療、化療等治療方法的獲益不同，有研究表明，約50%的SLN 陽性患者不能從ALND 中獲益，如何篩選可以從某種治療方案中獲益的人群、判斷患者是否可以從特定的治療方案中獲益、在保證治療安全和疾病控制良好的情況下提高生活質量，是精準醫學發展的方向。未來會有更多高質量的前瞻性研究提供高級別的臨床試驗證據，來促進乳腺癌患者的最佳腋窩管理。