肺腺癌表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療后表型轉化2 例并文獻復習

張迎，曾金武

長江大學附屬荊州醫院/荊州市中心醫院呼吸與危重癥醫學科，湖北 荊州 434000

肺癌是目前發病率和病死率較高的惡性腫瘤之一，5 年生存率為20%左右[1]。隨著腫瘤分子生物學的發展及“精準醫學”理念的提出，個體化治療成了肺癌治療的新趨勢。其中，攜帶表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療的療效明顯優于標準化療，但在平均治療10.2 個月左右時產生耐藥[2-7]。本文報道2 例肺腺癌患者接受EGFRTKI 治療后轉變為肺腺鱗癌的診療情況并進行相關文獻復習。

1 病歷資料

患者1，男，51 歲，2016 年2 月因“間斷咳嗽、氣短1 個月”就診于長江大學附屬荊州醫院/荊州市中心醫院。既往史：吸煙20 年，20 支/天，至今已戒煙13 年。入院后行肺部CT 示：左側胸腔大量積液，左肺占位，雙肺多發轉移；胸腔積液脫落細胞檢查發現腺癌細胞；全腹CT 示：肝臟多發轉移；頸部淋巴結彩超示：雙側頸部淋巴結轉移；胸腔積液檢測示：腺癌，結合免疫組化，考慮肺部來源。進一步送檢胸腔積液細胞塊行肺癌基因檢測示：EGFR基因第19 外顯子缺失（19 del，豐度2%）；臨床診斷為左肺腺癌Ⅳ期（cT4N3M1期）伴EGFR19del。2016 年2 月患者開始口服厄洛替尼靶向治療，期間定期復查，療效評價為疾病穩定（stable disease，SD）。2016 年10 月患者行二代基因測序（next gerenation sequencing，NGS）結果：EGFR19del（豐度3%）、T790M 突變（豐度2%），磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）基因M1043I 突變（豐度3%），磷酸酯酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）基因S59X 截斷突變（豐度2%），腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）基因Y234C 突變（豐度3%），考慮厄洛替尼耐藥，疾病緩慢進展中，無進展生存期（progression-free survival，PFS）為8個月，遵醫囑口服甲磺酸奧希替尼片靶向治療。2017 年4 月患者因“發現頸部淋巴結腫大1 周”再次就診于長江大學附屬荊州醫院/荊州市中心醫院，行肺CT 示：左肺肺門側軟組織腫塊明顯增大及右肺上葉腫物體積增大，右肺結節數目增多；腫瘤標志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）17.26 ng/ml（正常參考值﹤5.0 ng/ml），考慮疾病進展，PFS 為6 個月；行頸部淋巴結穿刺活檢示：穿刺組織內可見腺鱗癌細胞浸潤；免疫組化：轉錄終止因子1（transcription termination factor 1，TTF1）（+），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（+，鱗狀細胞癌），p40（+，鱗狀細胞癌），CK7（+），天門冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（+，腺癌），Ki-67（+，30%），絨毛蛋白（villin）（-），CK20（-），提示來源于肺可能性大；Ventana 檢測：間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）（-）；考慮左肺腺癌Ⅳ期進展為左肺腺鱗癌。2017 年4 月26 日患者接受“吉西他濱1.6 g/m2，第1、8 天；順鉑40 mg/m2，第1～3 天”化療2 個療程后，左側頸部腫物較化療前明顯縮小，療效評價為部分緩解（partial response，PR）。之后患者自行返回當地醫院并繼續該方案化療2 個療程，末次化療時間為2017 年7 月19 日。2017 年7 月底患者自覺聲音嘶啞較前加重，至長江大學附屬荊州醫院/荊州市中心醫院查肺CT 示：左側胸腔積液較前增多，考慮疾病進展；PFS 為3 個月。2017 年8 月3 日患者接受“白蛋白紫杉醇400 mg/m2，第1 天；奈達鉑40 mg/m2，第1～3 天”方案化療6 個療程，化療期間療效評價為PR，末次化療時間為2017 年12 月11日。2018 年3 月底患者定期復查肺CT 示：原發灶及肺內多發結節較前增多、增大，縱隔淋巴結較前增大；行淋巴結活檢示：穿刺組織內可見NSCLC細胞浸潤；免疫組化：Ki-67（+，60%），TTF1（部分+），CKpan（+），p40（部分+），CK5/6（部分+），Napsin A（-），突觸素（synapsin，Syn）（-），CD56（-），符合腺鱗癌；行NGS 示：EGFR19del（豐度24.17%）、T790M 突變（豐度8.97%），PIK3CA基因為M1043I 突變（豐度33.33%），PTEN基因S59X 截斷突變（豐度49.38%），TP53基因Y234C 突變（豐度15.62%），考慮腫瘤進展，PFS 為8 個月。隨后給予患者“伊立替康100 mg/m2，第1、8 天；替吉奧60 mg/m2，每天2 次，連續口服14 天”化療方案，3周為1 個療程，共化療4 個療程，末次化療時間為2018 年5 月24 日，化療期間給予患者60 Gy 胸部同步放射治療?；颊卟∏楹棉D后出院，之后因經濟原因未再復診，末次隨訪時間為2018 年10 月。

患者2，女，57 歲，因“間斷咳嗽、咳痰6 個月，痰中帶血2 天，發現右肺占位1 天”于2018 年3 月15 日就診于長江大學附屬荊州醫院/荊州市中心醫院，既往否認吸煙史及家族遺傳史。肺部CT示：右肺下葉見團塊狀高密度影，大小約4.1 cm×3.5 cm，呈分葉狀，邊緣見毛刺牽拉鄰近胸膜，鄰近支氣管走行至病灶處截斷。腫瘤標志物：糖類抗原125 為144.83 U/ml。正電子發射體層成像（position emission tomography，PET）/CT 示：右肺下葉高代謝團塊，考慮周圍型肺癌，遠端阻塞性部分肺不張；縱隔（7 組）及右側肺門淋巴結略大伴代謝增高，考慮轉移；右側髂骨局限骨質破壞伴代謝增高，考慮骨轉移癌；雙肺上葉、右肺中葉及左肺下葉磨玻璃小結節，代謝不高，考慮肺轉移癌可能性大。腦MRI 平掃+彌散加權成像+普通增強示：腦橋可見小結節狀異常強化影，大小約0.4 cm，結合病史，不除外轉移所致。經皮肺穿刺病理活檢示：腺癌。免疫組化：Ki-67（+，25%），TTF1（+），Napsin A（+），CK7（+），CK20（-），villin（-），WT1（-）。Ventana 檢測：ALK（D5F3）（-）。肺癌基因檢測：EGFR基因第21 外顯子點突變（L858R）。臨床診斷為右肺腺癌Ⅳ期（cT4N2M1期）伴EGFR第21號外顯子L858R 突變，骨轉移癌，腦占位（轉移可能性大）。2018 年3 月26 日患者開始口服吉非替尼（每次250 mg，每天1 次）靶向治療，期間定期復查，療效評價為SD。2018 年8 月患者復查肺部CT示：右肺下葉周圍型肺癌體積較前增大，不除外腫瘤進展。經皮肺穿刺活檢示：穿刺組織內可見惡性腫瘤浸潤，結合免疫組化符合腺鱗癌。免疫組化：TTF1（部分+），CK7（+），p40（部分+），CK5/6（部分+），考慮右肺腺癌Ⅳ期進展為右肺腺鱗癌。PFS 為5 個月。建議患者再次送檢基因檢測或行全身化療，患者因個人原因表示拒絕，后未再復診。

2 討論

EGFR-TKI 最常見的耐藥機制為T790M 突變（50%～60%），其余耐藥機制包括MET擴增（5%）、erb-b2 酪氨酸激酶受體2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）擴增（10%～15%）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）突變（2%～3%）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）突變（1%）、Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變（1%）、PTEN缺失等[8]。表型轉化是一種罕見的耐藥機制類型。有研究表明，肺腺癌轉化為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的比例約為5%，轉化為鱗狀細胞癌的患者僅報道了11 例，而轉化為腺鱗癌的病例則更為罕見[9-10]。本文報道的兩例患者初始診斷均為肺腺癌Ⅳ期伴EGFR敏感突變（19del 和L858R），患者1 確診時伴有肝臟、頸部淋巴結轉移，經多線治療后，PFS 分別為8、6、3、8 個月；患者2 確診時伴有肺內、骨頭、腦轉移，經靶向治療后耐藥，PFS 為5 個月。兩例患者初始診斷時腫瘤負荷均較大，且PFS 均較短。根據相關文獻報道，EGFR敏感突變患者接受EGFR-TKI 治療的療效較好，經第一代TKI 治療后耐藥的中位PFS 約10 個月[11]。另有研究發現，肺腺癌伴EGFR19del、EGFRL858R 突變患者經吉非替尼治療后轉化為SCLC 的發生率分別為61%（11/18）、28%（5/18）[12]。因此，本文報道的兩例患者的靶向治療效果均欠佳，應考慮是否在第一次疾病進展時就存在其他耐藥機制，如表型轉化。

目前，關于經EGFR-TKI 治療后發生表型轉化的機制尚不明確，有以下幾種可能：①共同起源學說。Iwanaga 等[13]研究顯示，EGFR突變在腺癌和鱗狀細胞癌成分中均可見，表明肺腺癌和鱗狀細胞癌成分可能來自同一起源分化成的不同成分。②腫瘤異質性假說。腫瘤異質性是指腫瘤細胞在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預后等各方面產生差異，是惡性腫瘤的特征之一。由于腫瘤異質性，在EGFR-TKI 治療前，腫瘤組織中可能同時存在肺腺癌和肺鱗狀細胞癌兩種成分，但病理組織學活檢或細胞病理學檢測僅發現了肺腺癌成分。在EGFR-TKI 治療中，肺鱗狀細胞癌成分逐漸顯現出來并占據主導地位，從而使患者產生耐藥。③有研究顯示，S100A7 可促進肺腺癌向肺鱗狀細胞癌轉化；肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）基因表達缺失提高了腺癌向鱗狀細胞癌的轉化概率[14-15]。

肺腺鱗癌是一類較為罕見的肺癌病理類型，僅占所有肺癌病例的0.4%～4.0%[16-17]。根據目前的分類方法，腫瘤必須至少含有10%的腺癌或鱗狀細胞癌成分才能被診斷為腺鱗癌[18-20]。本文報道兩例肺腺癌轉變為肺腺鱗癌的患者發現，CEA 可以作為腺鱗癌較理想的生物標志物。CEA 在大多數肺腺鱗癌患者中均有表達，但在不同個體中的表達強度不同。CEA 的免疫反應通常在鱗狀細胞組織中較強，在實體瘤病灶的中心更強，尤其是在腫瘤壞死區域[18]。有研究顯示，PIK3CA 在腺鱗癌組織中的表達水平高于正常組織[21]，這與本文報道的患者1 存在PIK3CA基因突變相符合，提示臨床中PIK3CA基因突變患者有向腺鱗癌轉化的可能性。因此，良好的生物標志物可以有效地提示疾病的演變，必要時需要進一步進行活檢。

目前，NGS 檢測不能對發生表型轉化的患者進行較好的診斷，所以二次活檢非常必要。但是，NGS 檢測有助于明確患者在表型轉化后是否仍存在某個位點的突變，對臨床采取化療還是化療聯合靶向治療具有重要的指導意義。本文報道的兩例患者在初次發生表型轉化時，先后給予不同的化療方案，療效均不理想，如及時給予基因檢測，或可延長患者的生存時間。多項研究表明，肺腺鱗癌的惡性程度較高，與肺腺癌和肺鱗狀細胞癌比較，其預后更差，需密切隨訪[17,22-24]。因此，臨床醫師還應密切關注患者的隨訪，根據患者的病情變化及時調整治療方案。

綜上所述，臨床醫師應加強對表型轉化這種罕見EGFR-TKI 耐藥機制的認識，及時發現疾病演變，對于接受EGFR-TKI 治療仍疾病進展的患者應行二次活檢，同時給予NGS 檢測，據此制訂嚴謹的治療方案，以免延誤患者診治。