譫妄的藥物性與非藥物性治療

李文玉 畢楊 王超凡 丁銳 宋璇

譫妄是一種腦功能衰竭的急性狀態,其特征是急性發作的精神混亂、注意力不集中與思維混亂[1]。譫妄不僅會導致患者長期認知功能障礙,增加其并發癥發作風險,還會使其住院時間延長,給患者家庭和社會帶來巨大負擔[2]。

一、譫妄的定義和臨床特征

1.定義:“譫妄”一詞常用于在臨床中描述患者的精神狀態改變,但明確其診斷需要有特定的臨床表現。根據《精神障礙診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)中的描述,譫妄被定義為注意力和意識障礙,伴有急性認知能力喪失,表現為記憶缺失、定向障礙或知覺障礙[3]。譫妄可發展為慢性或導致永久的后遺癥,降低患者生存質量,甚者可致死亡[4]。譫妄常與癡呆相混淆,但二者是兩種不同的癥狀,具有不同的特征和預后[5]。其中譫妄通常是可逆的,由潛在的內科或外科疾病引起;而癡呆則是慢性、不可逆轉的,通常是由大腦中的解剖變化引起的[6]。譫妄通常有神經認知障礙(如注意力不集中、思維紊亂、知覺障礙)與非神經認知障礙(如覺醒障礙和睡眠-覺醒障礙),這些在癡呆中并不常見[7]。

2.臨床特征:譫妄是一種臨床常見的急性腦功能障礙,常見于成人危重患者[3]。由于評估方法和調查群體不同,國內外文獻報道譫妄的發生率存在差異。綜合醫院住院患者譫妄發病率為6%～56%,在老年患者中發病率為15%～53%,而在ICU中老年患者譫妄發病率能達到70%～80%[8-10]。譫妄可能由多種不同病因引起,發作時可能出現躁動和嗜睡,增加包括誤吸、壓瘡和肺栓塞等并發癥的風險,導致預后不良[11]。

譫妄可分為5種亞型:(1)過度活躍型,表現為精神運動亢進,伴有躁動、情緒不穩定,拒絕配合治療;(2)低活躍型,表現為精神運動水平下降,伴有情感冷漠、昏睡;(3)混合型,同時存在以上兩種表現;(4)亞綜合征型,表現為部分譫妄癥狀,只符合部分譫妄診斷標準,常被忽視;(5)遷延型或持續型,相對其他亞型發現較少,多見于既往存在認知功能障礙的患者,或譫妄繼發于顱內新發病變者[12-14]。其中,低活躍型和混合型譫妄較多見[15]。老年患者常表現為低活躍型譫妄,易被忽略或被誤診為抑郁或癡呆,需要臨床醫生仔細評估[16]。有專家提出譫妄每1種亞型的病理生理學機制均不同,每1種亞型也有不同的預后[11]。有研究表明,低活躍型譫妄相比其他類型譫妄,患者住院時間更長、死亡率更高[17]。

二、譫妄的病理生理學機制

譫妄的病理生理學機制復雜,尚不完全明確。譫妄的病因和危險因素眾多、臨床表現多樣,很難用單一的理論解釋其病理生理學機制,因此當前存在多種闡述譫妄病理生理學機制的假說[18-23]:包括大腦炎癥和神經炎癥級聯反應導致神經毒性作用和血腦屏障受損;腦內神經遞質失衡(如多巴胺增加和乙酰膽堿降低);異常應激反應使皮質醇持續處于高水平導致認知功能障礙;腦血管功能障礙引起腦缺血導致腦能量代謝紊亂;褪黑素失調等,均與譫妄發病機制相關。不同機制相互重疊,共同作用導致患者神經功能障礙,最終出現譫妄癥狀。

三、譫妄的治療

譫妄常見于危重病患者,與多種不良預后相關。譫妄患者的早期治療至關重要。

1.非藥物性治療:良好的預后依賴于早期有效的治療。長久以來,非藥物干預是治療譫妄的基石,有Meta分析結果顯示,非藥物性治療可將非ICU譫妄發生率降低50%[24]。

(1)控制潛在危險因素:臨床治療譫妄的藥物選擇十分有限,暫無確鑿證據表明藥物對其治療有效,且藥物均潛在嚴重不良反應,因此預防譫妄的發生是最大限度減少不良后果發生的最有效策略[25]。據估計,有20%～30%譫妄患者是可以預防的[11]。預防譫妄最重要的是識別潛在的危險因素,減少其誘發因素,這些因素包括精神藥物治療、液體和電解質異常、嚴重疼痛、低氧血癥、嚴重貧血、感染、感覺剝奪和嚴重的行動不便[26]。無論何種譫妄亞型,治療的關鍵都是從病因出發,糾正血糖、電解質、酸堿平衡紊亂,控制感染[27]。

(2)“ABCDF”集束化方案:其最早在2011年提出[28],以多學科交叉和循證醫學為基礎,旨在改善危重疾病的康復,包括“A”(疼痛的評估、預防和管理)、“B”(每日喚醒和自主呼吸試驗)、“C”(鎮痛鎮靜劑的選擇)、“D”(譫妄的監測、預防和管理)、“E”(早期活動)、“F”(家屬參與或授權)。研究顯示,“ABCDEF”集束化方案可明顯減少患者譫妄的發生率和ICU住院時間,減輕危重患者的痛苦,提高遠期生存率[29-30]?！癆BCDEF”集束化方案能夠給予患者個性化、整體化管理,但在實施過程中需要足夠的人員配置、醫護合作,還需要多學科團隊協作與醫院領導層的大力支持[31]。

(3)保證周期性睡眠:有人提出患者發生譫妄可能是由于晝夜節律紊亂,睡眠不足進而增加精神錯亂[32]。對環境的調整可能有助于減少晝夜節律的中斷:如增強患者對白天的認知,提供充足的明亮光線來模擬戶外的光線強度,并支持白天的身體活動和社會互動,積極鼓勵親屬來訪[4];在夜間,減少頻繁的干擾和噪音、保持黑暗環境以促進睡眠[30]。

(4)人文關懷:這也是臨床治療不可缺少的一環,有時醫院工作人員口頭安慰以及家屬提供陪伴可能比藥物治療更可取[1]。積極鼓勵親屬在患者清醒時進行探視,與患者多進行互動,并提供照片、按摩背部、播放舒緩音樂給予患者關懷[4]。

2.藥物性治療:目前暫無治療譫妄的特效藥物,隨著對譫妄的進一步認識,越來越多治療譫妄的藥物被研究,主要包括精神藥物(典型和非典型)、鎮靜藥物、抗膽堿能藥物、γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑等。

(1)右美托咪定:作為一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑,右美托咪定具有鎮痛和鎮靜作用,且不會對患者產生明顯呼吸抑制,有希望成為預防譫妄的藥物[33]。有研究報道顯示,右美托咪定可減少患者的躁動,且可縮短譫妄持續時間,在此方面優于氟哌啶醇[34]。在動物模型中,右美托咪定可抑制包括腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6在內的促炎細胞因子水平的升高[35-36]。臨床研究發現,右美托咪定可明顯降低ICU患者譫妄的發生,也可明顯縮短ICU譫妄患者機械通氣與ICU住院時間[37]。與安慰劑相比,接受心臟手術患者圍術期輸注右美托咪定可使術后譫妄風險降低至約50%[38]。以上結果均表明右美托咪定可用于譫妄的預防和治療。然而,還有研究顯示右美托咪定也會使患者產生心動過緩、心律失常和低血壓,限制了其在危重患者中的使用[37]。目前對于右美托咪定預防和治療譫妄的效果還需要大量試驗研究證明。

(2)精神藥物(典型和非典型):精神藥物已被廣泛用于治療危重患者的譫妄。由于譫妄患者腦內多巴胺水平升高,多巴胺D2受體拮抗劑氟哌啶醇是治療譫妄的潛在藥物[39]。但也有研究顯示,氟哌啶醇僅減少了ICU重癥患者的躁動,并不能預防譫妄發生或縮短譫妄持續時間[40-41]。氟哌啶醇的錐體外系不良反應和急性肌張力障礙的發生率甚至高于非典型精神藥物[11]。精神藥物必須謹慎使用,因其可延長譫妄持續時間,增加并發癥的風險,將多動轉化為昏迷,產生不良反應甚至增加吸入性肺炎的風險[42]。目前尚無足夠的證據支持常規使用精神藥物來預防或治療住院患者譫妄。

非典型精神藥物是第二代精神藥物,相關研究較少。有研究結果顯示,喹硫平可使患者譫妄癥狀首次緩解時間縮短,減少患者的躁動癥狀,且喹硫平發生錐體外系不良反應的風險較低[43]。

(3)他汀類:如前文所述,譫妄發病機制的假設之一涉及中樞神經系統炎癥引起的血腦屏障破壞。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)已被觀察到在人和動物中發揮抗炎作用,因此有假設認為他汀類藥物可能依靠其抗炎特性發揮保護作用而減少譫妄[44]。研究表明,他汀類藥物可降低危重癥患者譫妄的發生率,這可能是由于他汀類藥物能夠降低全身炎癥反應,減少內皮損傷[45-46]。

(4)抗膽堿能藥物:譫妄發病機制假說中還涉及膽堿能傳遞的改變。氯胺酮是一種靜脈注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,具有麻醉、鎮痛、抗抑郁和抗炎特性[47]。有研究顯示,氯胺酮可降低譫妄的發生率[39]。

(5)GABA受體激動劑:苯二氮卓類藥物作為一種GABA受體激動劑,具有抗焦慮、鎮靜和順行性遺忘作用,常用于重癥患者的鎮靜[48]。然而研究表明與非苯二氮卓類藥物相比,苯二氮卓類藥物的使用延長了患者ICU住院時間和機械通氣時間[49]。另一項研究表明,持續輸注苯二氮卓類藥物可增加ICU患者譫妄的發生風險[50]。當前不推薦苯二氮卓類藥物常規用于譫妄患者,因其往往會加劇精神變化引起過度鎮靜,直接導致譫妄發生,只有在證明其獲益大于風險的情況下才能少量使用[51]。

(6)褪黑素:是松果體產生的一種激素,與晝夜節律有關[52]。褪黑素分泌變化可能會影響睡眠-覺醒周期,在譫妄的發病機制中發揮作用[53]。褪黑激素具有抗炎和免疫調節特性,可能對腦損傷和神經退行性疾病具有神經保護作用[52]。研究顯示可通過外源性補充褪黑素為患者重建晝夜節律,維持正常的睡眠,其潛在的抗炎和抗氧化特性也有利于降低患者術后譫妄的發生,減少鎮痛鎮靜藥物的使用并改善患者預后[54]。

(7)其他:有研究顯示中醫藥對老年患者術后譫妄起到預防作用,中藥(如燈盞花素、棗仁安神膠囊、龍龜安神湯、參麥注射液等)可有效預防老年患者術后譫妄的發生并減少譫妄的持續時間,改善老年患者術后認知功能[55],但其機制仍需進一步研究。

四、總結

譫妄常發生于ICU內的危重患者,其影響范圍廣泛,從短期心理困擾到長期認知障礙,甚至可能導致死亡。隨著對危重患者診療水平的提高,我們對譫妄及其預后的理解也在提升,其防治工作及特定治療藥物的研發值得進一步研究以期更有效地改善患者預后。