胡筱娟經驗方三黃化糖飲治療痰熱互結型2型糖尿病臨證辨析

朱?；?，楊瑞▲，劉亞東，程紅衛，秦艷，米霞，胡筱娟，王荔敏

(1．陜西省中醫醫院，陜西 西安 710000；2.合陽縣人民醫院，陜西 渭南 715300)

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)屬于中醫消渴病范疇。我國對糖尿病的認識自先秦時期就有記載，歷經千年病名變遷、病因病機總結豐富、深刻，產生了大量有效方藥及論著。鑒于醫療環境限制，本病往往在較晚時期被發現，臨床表現為典型的口渴多飲、多食易饑、多尿及消瘦等癥狀。因此大量的醫籍及現行中醫內科相關教材記載的消渴病的病機要點為陰津虧損、燥熱內盛?，F代檢測手段的提高使得大量患者在很早期無癥狀階段就被確診，痰濕困脾、濕熱中阻等病機、病理在消渴病更早階段被認知。目前中醫學術界普遍認為痰濕、濕熱在2型糖尿病早期發病及后期并發癥發生發展進程中起著非常重要的作用[1- 3]。本文從以下方面分析胡筱娟主任醫師從痰熱病機著手組建三黃化糖飲辨治2型糖尿病思路及臨床經驗。

1 病因病機認識及證型變化

1.1 傳統認識

中醫診治糖尿病歷史悠久，隨著中醫對本病認識的逐漸豐富，國家中管局對中醫病名已經規范化整理，目前提到消渴病即特指糖尿病，按臨床表現偏頗分為上、中、下三消?，F行的中醫內科教科書中講述消渴病病機關鍵為“陰虛為本、燥熱為標”，對消渴病辨證論治沿用“三消辨證”。上消以大渴大飲為主要病癥特點，推薦用“玉女煎”加減滋陰清熱，中消多食消谷善饑用“白虎湯”，下消尿頻尿濁用“地黃丸”。通過對目前現有上市的中成藥分析，目前市面上治療消渴病的中成藥大多是滋陰、清熱、益氣、養陰為主要功效的，如楊亞男等[4]分析上市的71種中成藥，分析得出這些中成藥主要針對的證型為氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼內熱、陰虛內熱、氣陰兩虛兼血瘀、陰虛燥熱兼氣虛血瘀證；陳新則等[5]分析我國目前已上市且功能主治有明確治療糖尿病的中成藥品種有184種，分析用藥規律顯示目前已上市治療糖尿病中成藥用藥以補虛藥和清熱藥為主，其次為活血化瘀藥、解表藥、理氣藥等。因此，由中成藥的藥物組成、主治功效，提示傳統主流的病機為陰虛、燥熱、氣陰兩虛及血瘀。

1.2 現代病因病機改變及證型變化

隨著社會結構的改變、經濟模式勞動強度的變化、人民膳食結構調整，因此與既往的時代對比，消渴病的病因病機、發病人群也發生了大的變化。而且由于體檢普及及醫療水平的提高，確診的大量患者均無經典“三多一少”糖尿病癥狀，或僅表現為多汗、乏困、皮膚瘙癢等不典型癥狀?，F代學者及學術團隊通過大量醫案、循證研究，在糖尿病的辨證論治方面做出了重要成績。國家中醫藥管理局醫政司2010年頒布的《中醫診療方案》中將消渴病主證分為：肝胃郁熱證、胃腸實熱證、脾虛胃熱證、上熱下寒證、陰虛火旺證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證，兼證分為：瘀證、痰證、濕證、濁證。2021年發布的《2 型糖尿病病證結合診療指南》[6]提出“熱甚傷津、肝郁脾虛、痰濁中阻、濕熱蘊結”是2型糖尿病早期的4個主要證型。由此可見濕熱、痰濕的病機和證候逐漸被認可和重視。

1.3 胡筱娟團隊對2型糖尿病“痰熱”病因病機認識及分析

早在10余年前胡筱娟團隊就開始對糖尿病病機變化進行研究分析，認識到內熱偏盛在糖尿病病人中出現的比率增加，認為陰虛燥熱基本病機基礎上早期糖尿病患者的病機關鍵是內熱偏盛，故采用清熱養陰之“免熱苦竹膠囊[7]”、清熱解毒養陰潤燥之“黃連解毒湯合增液湯[8]”治療熱邪(熱毒)內盛的早期糖尿病患者?，F在胡筱娟團隊逐漸認識到痰濕、痰熱在糖尿病發生發展、并發癥的形成等過程中起著越來越重要的作用。

1.3.1 病因認識及分析

第一，大的時代背景變化經濟模式改變，經濟繁盛物質豐盛，食物供大于求能量過剩導致肥胖人群增多。陜西膳食以面食為主，飲食結構雖較既往有改變但仍單一，在油脂攝入顯著增加的大背景下，碳水類攝入量遠遠高于其他地區。第二，生產力提高，機械、智能替代人力，民眾的勞動強度普遍降低，懶而少動現象遍及社會多個階層。第三，人口增多、生存提升競爭等加劇情緒心理因素致肥胖及消渴病發生率。陜西地廣人不稀，生活工作壓力劇增現象也很嚴重，尤其在數字網絡電子信息化相關行業，年輕的肥胖糖尿病患者或者糖尿病前期、代謝綜合征人群逐漸增高。第四，其他因素如遺傳易感性等原因。

1.3.2 病機認識及分析

近年肥胖患者糖尿病及糖尿病前期發病率逐年上漲，糖尿病的病機也相應發生演變。陳弘東等[9]研究顯示2型糖尿病合并肥胖人群中醫證素中病性證素以濕、熱占比最高，病位證素以脾占比最高，存在“中滿內熱”。蘇志揚[10]等研究提示痰、濕可能是2型糖尿病肥胖患者發病的重要中醫病理因素?；谥嗅t學者對糖尿病病機研究，結合我省糖尿病人群證候特點，胡筱娟及其團隊醫生逐漸認識到高質飲食、高碳水飲食、體力活動強度顯著下降是陜西省2型糖尿病患者發病的重要病因；以上原因導致脾胃損傷，水谷之精氣不能上輸于脾而布散周身，內不滋長臟腑精氣、外不濡養肢體、經絡、官竅，反化熱生濕成痰，致陽熱內盛、痰濕內阻是現今消渴病尤其是肥胖消渴病患者的重要病因病機。陽熱內盛、痰濕內阻，痰濕從陽熱化形成痰熱互結病機特點。痰熱內阻則氣機不暢、血運不利，瘀血乃成，阻滯于臟腑經絡肢體經絡出現肢體麻木、屈伸不利、半身不遂、胸悶心痛等多種變證。胡筱娟團隊觀察到2型糖尿病患者甲襞微循環障礙有從輕到重的發展趨勢，提示血瘀證貫穿2型糖尿病病程的始終[11]，血瘀是消渴病變證發生、發展的重要病理因素[12]。

1.3.3 對代謝紊亂的認識

1.3.3.1 高血糖

血糖來源于食物，是水谷精微成分之一，是提供人體能量的主要物質，用于維持機體氣化功能。故根據陰陽屬性特點，血糖屬于能量陽熱之物。血糖生成過多不得運轉，流于下焦從尿而出是為尿甜多尿之下消；陽熱物質增多消耗津液、機體失于濡潤是為口渴多飲水之上消；血糖過多陽熱內盛脾受熱灼不能將血糖運轉傳輸周身以供能故有明顯饑餓感，促使胃腐熟水谷功能增強以助水谷精微吸收進一步提高能量吸收以供給機體能量，非能量不足，實為能量不能利用，陽不化氣助陰以成形，是為多食易饑且消瘦之中消。故血糖愈高則熱愈甚，熱愈甚則津液耗傷劇。綜上所述，高血糖是消渴病陽熱內盛的主要物質基礎，也是陰津虧耗的始作俑者。

1.3.3.2 高血脂

水谷精微成分之二為血脂。血脂是人體細胞基礎代謝的重要物質，參與人體脂肪組織的形成、細胞內外多種生物膜的構成、大腦及神經組織形態功能的維持、人體熱量的提供、多種激素類物質的合成等。從生理特性看，血脂既有“陰成形”構成人體組織結構的陰的屬性，又具有“陽化氣”供能產熱陽的屬性。適量的血脂為機體維持形態及功能所必須，異常增多的血脂不再利用于供能，而是或轉化為自身脂肪堆積形成肥胖、或黏附留滯于血管變性為脂質沉積物形成痰濕之邪。故過多的血脂從病理范疇來看陰陽屬性歸屬于陰性物質。痰濕從陽可以化熱形成痰熱互結病機，從陰可以兼寒邪成寒濕內阻病機。消渴病總體病機特點為陰虛燥熱，故痰濕從熱化較多，痰熱互結是消渴病病機的重要補充。痰濕(濕濁)之邪留滯于肢體、臟腑，致全身脈絡瘀滯，形成消渴痹癥、消渴眼病、消渴病脫疽、消渴病腎病、消渴病泄瀉便秘等多種慢性并發癥。在消渴病病情后期，陰陽兩虛，痰濕可從陰寒化轉為寒濕內阻進一步耗傷人體陽氣、損傷臟腑功能，加重病情。

2 三黃化糖飲處方分析

三黃化糖飲已列入我科消渴病優勢病種診療方案應用于臨床5年余，通過隨機對照臨床試驗顯示[13]三黃化糖飲治療T2DM患者的臨床效果顯著，可有效改善口干渴飲、多尿、大便干結、倦怠無力等臨床癥狀，降低血糖水平，并具有調節腸道菌群作用。組方源自《傷寒雜病論》經方小陷胸湯及葛根芩連湯，參考現代降糖類中藥藥理研究組建而成。處方組成：黃連、黃芩、瓜蔞、半夏、葛根、生地黃、鬼箭羽、翻白草、知母、膽南星、荷葉、丹參、蒼術。方中黃連清中焦脾胃之熱、黃芩清上中焦肺胃之熱，均味苦性寒，共為君藥以清熱燥濕。半夏燥濕化痰、蒼術燥濕健脾、瓜蔞清熱滌痰、膽南星燥濕化痰、荷葉升清化濕，五藥共為臣藥助君藥清除痰濕。葛根、生地黃、知母滋陰生津防燥濕化痰太過傷陰；鬼箭羽、翻白草、丹參涼血活血防止痰熱內阻血脈澀滯之血瘀形成；以上六者共為佐藥。方中荷葉、葛根具有升發中焦脾土清陽之氣，以助除濕化痰。翻白草、黃連是陜西道地藥材，尤其翻白草陜西生長廣泛，獲取容易，充分體現了就地取材、因地制宜的學術思想。葛根芩連湯和小陷胸湯在糖尿病治療方面有大量經方研究報道。劉蓮萱[14]等通過綜述古籍、醫案、臨床應用、機制研究等文獻，分析了葛根芩連在2型糖尿病治療方面有著獨特優勢，不但單方使用有效，也常與小陷胸湯、金匱腎氣丸、白虎湯、萆薢分清飲等聯合應用。蘇美梅[15]等通過文獻系統評價分析得出結論認為葛根芩連湯聯合二甲雙胍能顯著降糖空腹及餐后血糖，療效優于單純二甲雙胍治療組。小陷胸湯為清熱滌痰之首選方，袁港等[16]以小陷胸湯聯合針灸等治療，可改善2型糖尿病肥胖、糖脂代謝紊亂，抑制炎癥狀態。張利民等[17- 18]觀察小陷胸湯聯合阿卡波糖能改善糖尿病前期患者痰熱證候積分，在降糖及減輕胰島抵抗作用方面優于單純阿卡波糖組。劉冬戀等[19]實驗研究發現小陷胸湯能改善T2DM痰熱互結模型大鼠肥胖程度、中醫證候及血糖。施嵐爾[20]應用網絡藥理學研究模式分析小陷胸湯治療2型糖尿病的機制涉及調控炎癥因子、減輕氧化應激、控制胰高血糖素信號通路和PI3K/Akt通路多途徑、多靶點作用調節胰島抵抗達到下調血糖的療效。

中藥現代藥理學在中藥降糖方面做了大量研究，很多中藥提取物、單體等成分均有明確的降糖作用。三黃化糖飲處方中黃連、黃芩、翻白草、葛根等藥均有文獻研究提示有降血糖糖作用。鄭丹等[21]的metal分析顯示翻白草能降低糖尿病小鼠的血糖水平。高穎[22]等研究顯示翻白草的黃酮類化合物具有降糖活性，促進胰島素耐受人肝癌細胞消耗葡萄糖的作用，能夠改善胰島素抵抗。鬼箭羽現代藥理學研究顯示，其降血糖的主要成分是黃酮類，還具有抗炎、抗氧化、延緩糖尿病腎病的發展進程等作用[23]。胡茜、徐鋒等觀察證實黃連、黃芩所含小檗堿具有改善促進胰島素分泌、胰島素抵抗、增加胰島素敏感性作用[24- 25]。翁麗麗等綜述了知母的藥理和藥效[26]，其降血糖有效成分知母多糖、芒果苷、改進工藝提取的知母聚糖等有較好的α- 葡萄糖苷酶抑制作用，降血糖作用與其增加肝糖元合成、減少肝糖元分解、增加骨骼肌對葡萄糖攝取等因素有關。鄭威[27]等研究發現，與生知母相比鹽知母對自發性2型糖尿病小鼠降糖作用更強，推測知母鹽制后多種知母皂苷及芒果苷含量的增加是鹽知母降血糖作用增強的物質基礎。黃海蘭等[28]試驗分析發現知母皂苷可明顯提高葛根素在正常、糖尿病大鼠體內血藥濃度，從而提高葛根素的降糖效應，印證葛根與知母相須配伍提升降糖療效的中醫理論。侯桃霞等[29]基于網絡藥理學研究分析"黃連- 知母"中黃連堿、小檗浸堿等30個成分，發現491個成分- 靶點中459個與2型糖尿病靶點重合，涉及蛋白質磷酸化、信號轉導、凋亡過程的負調控、細胞增殖的正調控等多個生物過程及MAPK信號通路、趨化因子信號通路、胰島素信號通路等多個通路；結果顯示“黃連- 知母“二藥的降糖作用是通過多種成分作用于多靶點、多通路實現的。

雖然三黃化糖飲復方中多個中藥的藥理學研究具有顯著降糖作用，但是其降糖作用的研究主體多是有效單體成分，其有效降糖的藥物濃度是三黃化糖飲水煎劑不能比擬的。故而三黃化糖飲治療消渴病的機制不是單純的直接降糖作用，更大可能是通過調節患者身體體質狀態達到改善癥狀、輔助降糖的作用。因此，為了提高臨床療效，進一步提高三黃化糖飲的制藥工藝、劑型探索等將是我們進一步研究工作的目標。

3 典型病例

張某，男，50歲，2022年4月來診。確診2型糖尿病11 a。長期血糖控制不達標。近1月降糖方案為地特胰島素 38 iu 睡前皮下注射、貝那魯肽 0.16 mg 3次/d、阿卡波糖100 mg 3次/d、二甲雙胍緩釋片1 g ，2次/d、磷酸西格列汀100 mg，1次/d、達格列凈10 mg 1次/d、鹽酸吡格列酮30 mg 1次/d。就診時因貝那魯肽對食欲無明顯抑制已停藥3 d。癥狀舌脈：肥胖，全身困重，面部油膩，自覺身熱，多汗，口干喜飲，口中黏膩，口氣重濁，納食量大，食欲亢盛，飲食控制困難，脘腹脹滿，睡眠可，小便調，大便粘滯不爽2- 3次/d，舌紅暗苔黃厚膩，脈滑。BMI 39.7 kg/m2腹型肥胖?？崭寡?4.2 mmol/L(1 mmol/L=18 mg/dL)，早餐后2 h血糖 19.8 mmol/L 糖化血紅蛋白11.3% 。

診斷：消渴病 痰熱互結。處方：三黃化糖飲加減，黃連9 g、 黃芩9 g、瓜蔞20 g、半夏12 g、 葛根30 g 、鬼箭羽12 g、知母10 g、生地12 g、翻白草30 g、荷葉12 g、丹參15 g、蒼術12 g、薏苡仁30 g、厚樸10 g。1劑/d，水煎2次，去渣混合400 mL，200 mL/次，2次/d。共服7劑。

二診：患者服藥后口氣重濁、多汗、口干較前有所減輕，食欲難控制，余癥狀同前。舌紅暗苔黃厚膩，脈滑。中藥在上方去生地、知母，黃連加量至15 g，加石膏20 g(先煎)、淡竹葉12 g，滑石20 g(包煎)，再服14劑。三診：患者口干口黏明顯減輕，食欲較前有所下降，食量略有較前減少，大便成形質較軟，舌紅暗，苔黃厚膩程度較前減輕。自測空腹血糖波動在9- 12 mmol/L餐后血糖波動在12- 16 mmol /L。處方：前方黃連加量20 g，石膏加量至30 g，續服14劑。四診：服藥未訴明顯不適，口干口黏進一步減輕，食欲明顯下降，飲食較前可控制，全身困重感顯著減輕，體重較前下降越2.5 kg，舌暗苔白厚膩程度較前減輕，脈沉。自測空腹血糖波動在7- 10 mmol/L 餐后血糖波動在10- 15 mmol/L。處方：續用前方加用干姜5 g、茯苓15 g。14劑水煎服。其后沿用次基本方調整鞏固治療1月后復查糖化血紅蛋白8.5%，自測空腹血糖6- 9 mmol/L 餐后血糖9- 15 mmol/L。

按語：患者中年男性，糖尿病11年，體型肥胖，長期飲食管理差，食欲亢進，嗜食肥甘厚膩，主食以面食居多，就診時沒有發現重要臟器并發癥。本例患者形體肥胖消渴病多年內熱偏盛、脾氣漸虛，長期飲食不節嗜食肥甘厚膩，致痰濕內生郁而化熱，痰熱互結進一步損傷脾氣，中焦運化水谷精微失常，水谷不化精微反成痰濕之邪。痰濕內熱郁而化熱致痰熱互結；胃熱腐熟水水谷功能增強，故食欲亢進飲食控制困難。糖尿病患者飲食控制是血糖控制的基礎，而本病患者亢盛的食欲是血糖控制的最大障礙，當然還存在肥胖胰島素抵抗的問題。綜合分析患者屬于消渴病中消，病機屬于痰熱互結，表現為胃熱內盛、痰濕困脾，故給予三黃化糖飲加減治療。首診給予基本處方觀察患者對苦寒燥濕類藥物的耐受，顯示服藥無明顯不適，痰熱略減，舌脈無明顯變化，提示痰熱仍重。二診處方將去生地、知母，清熱燥濕之黃連加量，加用石膏，兩藥皆可清陽明胃火，黃連加量協同黃芩清熱燥濕，淡竹葉、滑石淡滲利濕，以進一步清除痰熱濕濁。三診患者食欲下降、大便成形，舌脈較前改善，提示痰濕內熱減輕。四診效不更方，黃連、石膏繼續加量，患者食欲下降，體重開始減輕，痰熱舌脈表現明顯改善，血糖較前進一步改善。

綜上，胡筱娟主任醫師以動態、發展的思維模式總結出痰熱互結是當前我省消渴病的重要病機特點，豐富了消渴病病因病機認識，在臨床應用中三黃化糖飲與降糖西醫聯合應用可以提高痰熱互結型消渴病患者的血糖達標率，更快改善患者癥狀。三黃化糖飲中多個藥物的提取物或者單體均具有降糖作用，但在復方里，其降糖作用有限。離開具體患者，三黃化糖飲達不到何一種降糖藥的類似降糖效果，但是三黃化糖飲能清熱化痰、除濕活血，去除痰熱互結病理狀態，改善患者自身體質狀況，從而達到控制血糖的目標，并改善患者癥狀、提高生活質量。