腹壁子宮內膜異位癥相關性透明細胞癌的診治進展

張瑋玥，楊靜，季佳楠，羅成燕

腹壁透明細胞癌（clear cell carcinoma of the abdominal wall）是一種極為罕見的惡性腫瘤，常起源于腹壁子宮內膜異位癥（abdominal wall endometriosis，AWE）的惡性轉化，也可為盆腔器官如子宮內膜、宮頸、卵巢和陰道等的透明細胞癌轉移至腹壁。源于AWE惡性轉化的腹壁透明細胞癌也稱為腹壁子宮內膜異位癥相關性透明細胞癌（abdominal wall endometriosisassociated clear cell carcinoma，AWECC），其發病率低，且相關文獻報道較少，治療上缺乏相應的指南及專家共識。該病預后較差，有復發和轉移的傾向?，F對AWECC 的發病、診斷及鑒別診斷、治療及預后進行綜述，以期為其臨床診治提供參考。

1 子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）的惡變機制

目前尚無關于AWE 惡變機制的研究，現有的研究主要聚焦于腹腔內EMs 的惡變機制。有研究證實EMs 的惡性轉化與ARID1A、PIK3CA 基因突變相關，并且兩者常共存[1]。ARID1A 和PIK3CA 的突變率分別為42%和35%。ARID1A 突變可導致BAF250a蛋白表達下調，而BAF250a 蛋白為SWI-SNF 復合體的輔助亞基，該復合物參與DNA 的修復并且有抑制腫瘤的作用。PIK3CA 突變可以導致磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路的異常激活，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，促進腫瘤的發生。

EMs 為雌激素依賴性疾病，病灶通常在自然絕經或手術、藥物等醫源性絕經后消退。圍絕經期婦女常通過接受絕經激素治療（menopausal hormone therapy，MHT）改善潮熱、盜汗、失眠等圍絕經癥狀，而MHT 尤其是單一雌激素替代療法可重新激活EMs 并刺激其發生惡性轉化[2]。其潛在的機制為：外源性雌激素與EMs 病灶的雌激素受體（estrogen receptor，ER）相結合后，可能通過升高的雌激素與前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）之間的正反饋循環，促進已消退病灶的重新激活[3]。子宮內膜異位癥病灶間質細胞表面的ERβ 被激活后，可通過核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑誘導局部CC 趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）的產生，CCL2 招募以M2 型為主的巨噬細胞，這些巨噬細胞可以增強間質細胞的克隆能力，最終促進EMs 進展，甚至導致癌變[4]。

此外，肥胖也可能促進EMs 惡變的發生。肥胖患者體內芳香化酶活性升高，從而促進雄激素向雌激素轉化，導致體內雌激素水平升高。升高的雌激素可能導致EMs 病灶內的異位腺上皮發生非典型增生[5]。此外，該部位的巨噬細胞等炎癥細胞以及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等炎性介質可能誘導活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，進而誘發氧化線粒體DNA（oxidized mitochondrial DNA，Ox-mtDNA）的產生。細胞核內的Ox-mtDNA首先被FEN1 核酸酶切割為小片段，然后通過線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）逃逸并進入細胞質，與NLRP3 相結合，并且激活cGAS-STING 通路，兩者共同促進了全身性炎癥介質[白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-18、干擾素（interferon，IFN）]及外周血游離線粒體DNA（circulating cell free mitochondrial DNA，ccfmtDNA）的產生[6]。ccf-mtDNA 被視為潛在的腫瘤標志物，類似于損傷相關分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），作用于Toll 樣受體等模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），從而引起全身炎癥反應的發生，導致免疫系統功能紊亂和炎癥性腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）的形成[7]，炎癥性TME 可以誘導免疫抑制，最終促進腫瘤的發生和發展。

也有研究認為腹腔內EMs 的惡變與腹腔微環境中的氧化應激、炎癥反應等密切相關[8-10]。然而，腹腔內微環境與AWE 所處的微環境不同，因此AWE惡變的機制有待進一步研究。

2 AWE 惡變的高危因素

AWE 發生惡變的危險因素主要包括腹部手術史、高齡、長期高雌激素狀態，如排卵障礙性異常子宮出血、單一雌激素替代治療等。據報道，婦科手術后AWE 的發生率為0.03%～1.08%，剖宮產術后AWE 的發生率為0.03%～1%[11]。Horton 等[12]對455 例AWE患者進行了分析，排除7 例既往手術史不詳的患者后，僅89 例（19.9%）AWE 患者既往無盆腔手術史，推測這部分患者的AWE 是由于子宮內膜組織經淋巴或血行途徑異位到腹壁而發生的；而294 例（65.6%）患者AWE 均與既往進入宮腔的手術瘢痕有關。進入宮腔的手術包括剖宮產、進入宮腔的子宮肌瘤剔除、次全子宮切除和剖宮產切口憩室修補等，術中具有生長功能的子宮內膜組織發生異位并種植到腹壁而形成的AWE。近年來，隨著進入宮腔的腹部手術數量增加，AWE 的發生及AWE 惡變的發生率呈上升趨勢[13]。Liu 等[14]分析了46 例AWE 相關的惡性腫瘤，其中包括33 例透明細胞癌，4 例子宮內膜樣癌，3 例漿液性癌，6 例混合類型癌，結果發現僅有2 例患者既往無腹部手術史。AWE 惡變的組織學類型主要包括透明細胞癌和子宮內膜樣癌，Bahall 等[8]的報道中兩者分別占66%和24%。Liu 等[14]還對33 例腹壁透明細胞癌患者進一步分析，發現91.7%的患者既往有剖宮產手術史，提出腹壁透明細胞癌的發生可能與剖宮產等手術有關，這些手術可能導致子宮內膜異位到腹壁切口，形成醫源性種植；異位的子宮內膜腺上皮細胞在氧化應激、炎癥反應、高雌激素狀態等多種因素的影響下發生惡變。

3 AWECC 的診斷

AWECC 的診斷有賴于病理檢查，具有腹壁透明細胞癌的病理組織學特征，同時根據既往有無剖宮產等腹部手術史，結合患者的臨床表現、B 超、盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT、血清腫瘤標志物以及鏡下同時存在良性子宮內膜異位病灶等做出診斷。

3.1 超聲檢查AWECC 患者缺乏特異性的臨床特征，可表現為腹部的慢性疼痛和腹壁手術瘢痕處或周圍的腫塊，可有進行性增大，伴有疼痛，可出現壞死破潰。包塊通常質地較硬，活動度差。超聲檢查、CT、MRI 等影像學檢查可協助診斷。超聲檢查具有便捷、價廉等特點，是臨床上應用最廣泛的方法。超聲檢查時，AWECC 位于腹壁軟組織層內，呈等回聲或高回聲，可同時探及腫塊周圍的豐富血流[15]。MRI檢查是診斷AWECC 最主要的檢查方法。MRI 對軟組織檢查分辨率高，可以觀察到腹壁不規則的腫塊影，腫塊可位于脂肪層內，也可累及腹壁筋膜、肌層甚至腹膜層。腫塊內見多發分隔，增強后分隔呈均勻或不均勻強化，在T1 加權成像（T1 weighted imaging，T1WI）圖像上通常呈低或等信號，而在T2 加權成像（T2 weighted imaging，T2WI）圖像上呈高信號，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）表現為實性成分彌散受限，表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）降低[16]。通過MRI 檢查得到的DWI、ADC 及增強掃描特征，有助于判斷腫塊的良惡性，并結合腫塊內陳舊性出血情況，從而協助診斷；同時MRI 有助于判斷腫塊局部浸潤的深度和范圍，因此，對于手術方案的制訂具有重要的臨床價值。AWECC的CT 表現為腹壁不規則形態的腫塊，增強掃描時呈不均勻強化，同時可了解腹股溝、盆腔、腹主動脈旁、心膈角、縱隔及鎖骨上下淋巴結有無轉移，可協助判斷腫瘤是否存在遠處轉移。AWECC 患者缺乏特異性的血清腫瘤標志物。由于AWECC 多起源于腹壁異位的子宮內膜，因此患者血清糖類抗原125（carbonhydrate antigen 125，CA125）可輕度升高，但通常不超過100 U/mL[17]。

3.2 病理檢查多數AWECC 患者是在腹壁腫塊切除術后、經病理檢查明確診斷。巨檢下腫塊呈囊實性，因局灶性出血和壞死，腫塊切面呈灰白色，可見囊腔樣結構，腔內可有陳舊性出血（塊），呈巧克力樣黏稠液體。顯微鏡下，腫瘤細胞可呈管囊狀、乳頭狀和實性片狀排列，也可為這幾種結構不同程度的混合，可伴有凝固性壞死。管囊狀透明細胞癌的外周由大小不等的管狀和囊性結構圍成，中央為嗜酸性分泌物。乳頭狀透明細胞癌的典型特征為乳頭軸心或間質的玻璃樣變性。實性片狀透明細胞癌呈片狀分布，并被纖維間質分隔。腫瘤由鞋釘狀細胞構成，細胞的胞質透亮、呈嗜酸性，胞核大而深染，且突向腺腔。免疫組織化學染色有助于診斷和鑒別診斷：腫瘤細胞的細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）、配對盒基因8（paired box gene 8，PAX8）、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）、肝細胞核因子1β（HNF1β）呈陽性表達，其中Napsin A 和HNF1β 為特征性標志物，部分患者可呈ER 弱陽性，P16 斑駁陽性；孕激素受體（progesterone receptor，PR）、CK20、腎母細胞瘤基因1（WT1）陰性，p53 呈野生型[18]。由于部分AWECC患者的腫瘤細胞核異型性小，且標志性的鞋釘狀細胞難以辨認，此時需結合患者的病史、腫瘤的大體觀、細胞排列方式以及免疫組織化學檢查綜合判斷。病理上對AWECC 是否起源于AWE 的判斷，目前尚無專有的診斷標準，主要參照EMs 相關的卵巢透明細胞癌的診斷標準。Sampson 等[19]于1925 年報道了首例發生惡變的卵巢EMs 及EMs 惡變的診斷標準：①癌灶與良性子宮內膜異位病灶同時共存；②兩者組織學來源相似；③排除體內其他原發惡性腫瘤。Scott[20]于1953 年增加了第4 條標準：只有在惡變病變毗鄰良性子宮內膜異位病灶時，才能確認此惡變病灶起源于子宮內膜異位病灶，而非其他病灶發生的惡變。然而，臨床上在應用這些標準進行診斷時具有一定的局限性：首先，當與惡變組織毗鄰的良性子宮內膜異位病灶較小時，病理取樣時可能被忽略；再者，AWECC 通常侵襲性強，可破壞毗鄰的良性子宮內膜異位病灶，從而影響判斷。

因此，臨床實踐中僅依靠上述標準可能并不能明確腹壁透明細胞癌是否起源于AWE，還需結合患者的病史如既往剖宮產史及臨床表現等進行綜合診斷。另外，診斷AWECC 時需判斷盆腹腔內器官，如卵巢、子宮體、宮頸、肝、腎臟等有無惡性腫瘤，排除轉移性腹壁透明細胞癌。

4 AWECC 的鑒別診斷

AWE 惡變的病程較長，且AWECC 合并有AWE時的癥狀難以與良性AWE 相鑒別，因此易導致診斷延誤，甚至出現轉移。Lai 等[21]回顧性分析6 例AWECC 患者15 年的就診記錄，發現4 例患者在初診時腫塊局限于腹壁，2 例患者診斷時已發生遠處轉移。此外，該研究還提出從最近一次產科或婦科手術到診斷腹壁透明細胞癌的平均時間為20.2 年（4.0～33.0 年）。因此臨床上作出AWECC 的診斷時，需要與AWE 相鑒別。此外，還需注意與腹壁疝、膿腫、血腫、軟組織腫瘤相鑒別。腹壁疝可在腹壁上形成可觸及的塊狀物，常在活動或咳嗽時增大，平臥或腹壓降低時突出的塊狀物可回納。腹壁膿腫屬于局部感染，腫塊具有波動感，常伴有發熱、紅腫和疼痛。腹壁血腫是由血管破裂形成的腫塊，伴有局部腫脹、淤血和疼痛。腹壁軟組織腫瘤表現為可觸及的實性腫塊，可有局部脹痛，MRI、CT 檢查有助于與AWECC 相鑒別，病理檢查是診斷金標準。

5 AWECC 的治療

因AWECC 發病率較低，無法開展大規模的前瞻性臨床研究，目前尚缺乏標準的治療方案。臨床上，以腹壁腫瘤切除為主的手術治療是AWECC 的主要治療措施。由于AWECC 侵襲性強，需行腹壁腫瘤的擴大切除，要求切除距離腫瘤邊緣3 cm 以上的正常組織，同時術中予冰凍病理檢查判斷切緣是否有腫瘤累及以及腫瘤距離切緣的距離，以確保切緣陰性，減少術后復發[22]。多數AWECC 患者的腹壁腫塊體積較大，平均大小為10.1 cm（4.8～17.5 cm）[21]，因此擴大腹壁腫瘤切除后腹壁缺損較大，需要同時進行腹壁缺損修補及重建。此外，應根據腫塊切除后腹壁缺損的程度進行分型評估，根據分型選擇合適的、個體化的腹壁修復措施，包括腹壁組織結構分離技術（component separation technique，CS）、組織瓣技術及補片技術[23]。為了達到滿意的切除腹壁腫瘤的效果，并選擇大小及材料適合的腹壁加強材料，需要術前聯合MRI、CT 等影像學檢查充分評估腹壁腫瘤的大小、浸潤的深度以及是否累及腹膜、腸管等器官，術中切除腫瘤后送冰凍病理檢查判斷切緣狀態及腫瘤距離切緣的距離，可聯合腹壁外科或整形外科完成手術。術后應防止感染、皮瓣壞死、疝形成和腸梗阻等并發癥的發生。

Bourdel 等[24]指出部分腹壁透明細胞癌為子宮或卵巢的透明細胞癌轉移所致，因此應同時切除子宮及雙側輸卵管卵巢，并進行子宮內膜活檢，以排除轉移性腫瘤。Ferrandina 等[25]統計了22 例腹壁透明細胞癌患者，其中同時行雙側輸卵管卵巢切除術、子宮切除術和子宮內膜活檢的患者分別占82.6%、71.4%和9.5%；在18 例隨訪資料完整的患者中，10 例復發，8 例死亡。但該研究納入的病例較少，未對切除卵巢輸卵管者能否改善預后進行分析。AWECC 為AWE 惡變而來，且免疫組織化學檢查ER 呈陽性表達，是否需要在AWECC 手術的同時切除卵巢輸卵管，從而降低體內雌激素水平，達到改善預后的目的，有待納入更多的病例進一步研究證實。

腹股溝淋巴結是腹壁腫瘤最常見的轉移部位，其路徑可能是腫瘤沿著臍下方的腹壁淺淋巴管匯入腹股溝淺淋巴結。其他部位發生轉移者比較少見，如盆腔、腹主動脈旁、縱隔及頸部等淋巴結、骨、肝和肺。因此有研究提出雙側腹股溝淋巴結清掃應被納入AWECC 的初始手術范圍[26]。但由于AWECC 發病率低，腹股溝淋巴結清掃對預后的影響尚需進一步的研究證實。臨床實踐中，多通過術前MRI、CT 等影像學檢查評估腹股溝有無可疑病灶，如果有可疑腹股溝淋巴結轉移，術中需同時切除腫大的腹股溝淋巴結。

目前關于化療對AWECC 的療效尚不明確。Lai等[21]的研究納入了6 例晚期腹壁透明細胞癌患者，均采用紫杉醇聯合卡鉑方案化療，發現腹壁的局部腫瘤體積縮小。Giannella 等[27]報道了2 例AWECC，其中1 例晚期AWECC 患者接受了2 個療程紫杉醇聯合卡鉑方案的新輔助化療，結果發現腹壁腫瘤無顯著變化，而肺部轉移灶有所消退。孫國棟等[28]報道了1 例巨大AWECC，手術前接受了3 個療程的紫杉醇聯合卡鉑的新輔助化療，經評估發現腹壁腫塊無縮小。因此，化療能否給AWECC 患者帶來獲益，尚需納入更多病例進一步證實。目前AWECC 的有效化療方案也無相應的指南推薦或專家共識，臨床上常采用紫杉醇聯合卡鉑方案。

臨床上對化療反應差的AWECC 患者常采用放療控制局部病灶，尤其是孤立性轉移、無法耐受化療的晚期患者，但其療效有待進一步研究證實。Giannella 等[27]報道的另1 例晚期AWECC 患者，診斷時已伴有直腸、肝臟和肺部轉移?；颊呤紫冉邮芰? 個療程紫杉醇聯合卡鉑的新輔助化療，復查顯示腹壁腫塊較前增大且伴有骨盆轉移，隨后調整化療方案為吉西他濱周療方案，并聯合對骨盆進行外照射放療，復查CT 示腫瘤進展，患者于診斷AWECC后7 個月死亡。因此，放療能否給AWECC 患者帶來獲益有待證實，制定診療方案前需綜合評估患者腫瘤的部位、病灶數量及分布、有無轉移。

6 AWECC 的預后

AWECC 多為AWE 惡性轉化而來，該過程通常較隱匿，可能被患者忽視；由于多數患者同時合并AWE，易被臨床醫生診斷為AWE。因此，診斷時多數患者局部腫塊較大，可伴有淋巴轉移；而且該腫瘤對化療及放療的敏感度較低，因此預后較差。Taburiaux等[29]回顧性分析了24 例AWECC 患者，經隨訪6～60個月，11 例患者在診斷后6～48 個月內死亡，中位生存期為30 個月。

AWECC 的預后差，需要引起臨床醫生的高度重視，包括預防AWE 的發生和及時徹底切除AWE 病灶。超過80%的AWE 病例發生在剖宮產術后[30]，出現子宮內膜異位種植在腹壁切口處，因此臨床醫生需嚴格掌握剖宮產手術指征，手術操作時需動作輕柔，防止子宮內膜在腹壁切口等部位的醫源性種植。Karapolat 等[31]建議術前放置切口保護器以保護切口，術中避免重復使用接觸過宮腔的手術器械，關閉腹膜后用生理鹽水對切口進行徹底沖洗。衛薔等[32]建議行剖宮產手術時，縫線不宜穿透內膜層，以防止子宮內膜細胞脫落種植。而Alnafisah 等[33]認為即使縫入子宮內膜層也不會發生EMs。因此，上述預防措施是否有效，尚需進一步證實。對診斷為腹壁切口瘢痕處的AWE 應及時手術徹底切除，可減少AWECC 的發生。

7 結語

AWECC 是一種罕見的、具有高度侵襲性的惡性腫瘤，具有復發及轉移的傾向，預后差，多由AWE 惡變形成。對于剖宮產等進入宮腔的盆腔手術后出現的腹壁腫塊，當其持續存在時，建議手術徹底切除，術中送冰凍病理檢查，防止AWECC 的漏診。當發現腹壁腫塊進行性增大，且伴有腫塊周期性疼痛消失，應警惕該腫塊的惡變，可聯合CA125 等腫瘤標志物、CT 或MRI 檢查協助診斷，確診有賴于病理檢查。對明確診斷的AWECC，主要治療方法為擴大腹壁腫瘤切除，化療與放療的效果尚不明確。由于該疾病的罕見性限制了前瞻性研究的開展，目前多為個案報道，有待納入多中心、大樣本的案例進行研究，為臨床診治及隨訪提供更多的證據。