宮頸大細胞神經內分泌癌伴抗利尿激素分泌異常綜合征一例

趙雅琴，吳珍珍，鄭長才，孫健豪，劉青

宮頸大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）是一種臨床罕見的低分化神經內分泌腫瘤[1]，約占宮頸惡性腫瘤的0.087%～0.6%[2]。與鱗癌、腺癌相比，宮頸LCNEC 更容易發生淋巴管侵犯和淋巴結受累，易早期局部擴散、復發及遠處轉移[3-4]，惡性程度高、預后差。其臨床表現與其他類型宮頸癌相似，主要為宮頸腫物及異常陰道出血、流液，僅極少數患者可出現神經內分泌癥狀[2,5]，如低血糖、庫欣綜合征和抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）等，多為個案報道。SIADH 是指內源性抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌過多或活性增加，使體內水排泄障礙，導致出現水潴留、尿鈉排泄增加及稀釋性低鈉血癥等表現的綜合征[6]，多見于肺部疾病，尤其是小細胞肺癌[7]，較少發生于婦科腫瘤，且其臨床表現多樣，易被臨床忽視或診治不當而導致嚴重的不良結局，一方面，重度低鈉血癥可導致認知障礙、癲癇、昏迷甚至死亡；另一方面，補鈉過快可導致滲透性脫髓鞘綜合征、進行性加重的意識障礙及不可逆的腦損傷?；仡櫺苑治龈拭C省婦幼保健院（我院）收治的1 例妊娠合并宮頸LCNEC 伴SIADH 患者的診治經過，為臨床診療提供思路。

1 病例報告

患者 女，30 歲，因停經35+1周，間斷陰道出血半個月余，于2021 年9 月9 日收住我院。孕2 產0，2018 年因計劃外妊娠人工流產1 次。既往無相關病史及內外科合并癥。入院行人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）檢測回報：HPV18陽性。宮頸活檢病理回報：LCNEC。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：宮頸占位（7.9 cm×5.6 cm×4.2 cm），考慮宮頸癌；雙側宮旁脂肪間隙及陰道穹窿壁受侵，雙側髂內外血管旁多發轉移性增大淋巴結，較大者3.4 cm×2.5 cm。血生化檢查示：Na+129 mmol/L（參考值：135～145 mmol/L），Cl－100 mmol/L（參考值：96～110 mmol/L），血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）1.3 mmol/L（參考值：2.14～7.14 mmol/L），肌酐（creatinine，Cr）26 μmol/L（參考值：44～106 μmol/L），血尿酸（blood uric acid，BUA）177 μmol/L（參考值：89～357 μmol/L）。腫瘤標志物檢查示：鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）1.46 μg/L，糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）15.47 U/mL，甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）263.5 μg/L。入院診斷：①妊娠合并宮頸LCNEC ⅢC1（r）期；②妊娠35+1周，孕2 產0；③低鈉血癥（輕度）。經多學科討論，制定治療方案為：剖宮產終止妊娠后行PE 方案（順鉑100 mg，D1+依托泊苷150 mg，D1～D3，每3 周為1 個周期）靜脈化療3 個周期，待子宮切口愈合后行同步放化療。

2021 年9 月10 日行子宮下段剖宮產助娩一男嬰，體質量2 520 g，出生后1 min、5 min Apgar 評分分別為9 分和10分。2021 年9 月18—20 日行第1 周期PE 方案靜脈化療（順鉑100 mg，D1；依托泊苷150 mg，D1～D3）?；颊哂?021 年9月20 日22 時靜脈輸注水化液時突發口吐白沫伴煩躁不安，繼而出現四肢抽搐、意識不清。生命體征：體溫36.8 ℃，心率99 次/min，呼吸28 次/min，血壓137/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧飽和度0.97（鼻導管吸氧，氧流量3 L/min）；查體見雙側瞳孔對光反射減弱。動脈血氣分析示：pH 7.18，二氧化碳分壓[p（CO2）]22 mmHg，氧分壓[p（O2）]108 mmHg，乳酸（Lactic acid，Lac）8.1 mmol/L，HCO3－8.2 mmol/L，堿剩余（BE）-20.2 mmol/L。血生化檢查示：Na+101 mmol/L，Cl－70 mmol/L，K+3.54 mmol/L，血糖（blood glucose，Glu）6.77 mmol/L，BUN 1.1 mmol/L，BUA 161 μmol/L，Cr 15 μmol/L。診斷：重度低鈉血癥；低氯血癥；失代償性酸中毒（代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒）。給予鎮靜鎮痛（安定10 mg 肌內注射、丙泊酚60 mL 以15 mL/h 深靜脈泵入）、補鈉（復方氯化鈉注射液500 mL 靜脈滴注，3%氯化鈉注射液250 mL 以300 mL/h 深靜脈泵入）、補鉀（氯化鉀注射液1 g/h 深靜脈泵入）、降顱壓（甘露醇80 mL靜脈滴注）、糾正酸堿失衡（5%碳酸氫鈉注射液100 mL 靜脈滴注）、氣管插管呼吸機輔助呼吸等搶救措施。共計補鈉5.9 g（氯化鈉11.75 g、碳酸氫鈉5 g）。2 h 后復測血氣分析示：Na+106 mmol/L，顱腦CT 平掃未見異常。繼續深靜脈泵入3%氯化鈉，每小時復測血氣分析并調整補液速度，以血清Na+升高0.5～1 mmol/L/h，24 h 血清Na+升高≤10 mmol/L 為原則進行補鈉。2021 年9 月21 日血漿皮質醇、血清生長素、胰島素樣生長因子和促腎上腺皮質激素正常，24 h 尿Na+243 mmol，2021年9 月22 日拔管恢復自主呼吸，患者神志清楚。治療過程中血Na+水平波動范圍如下：2021 年9 月21 日為101～112 mmol/L，2021 年9 月22 日為113～120 mmol/L，2021 年9 月23 日為117～124 mmol/L，2021 年9 月24 日為122～131 mmol/L。

此后患者長期高鈉飲食，每日口服10%氯化鈉15 mL。于2021 年10 月12 日行第2 周期PE 方案靜脈化療，血Na+波動于121～130 mmol/L。2021 年11 月10 日復查盆腔MRI：宮頸病灶較前縮小，大小4.1 cm×3.4 cm×3.7 cm，雙側髂內外血管旁多發轉移性增大淋巴結部分較前縮小，較大者2.7 cm×2.8 cm×4.8 cm。于2021 年11 月10 日行第3 周期PE 方案靜脈化療，2021 年11 月12 日再次出現乏力、惡心、嘔吐，無意識喪失、抽搐，血Na+119 mmol/L，再次復查甲狀腺功能、血漿皮質醇、血清促腎上腺皮質激素、顱腦和垂體MRI 檢查均未見異常，給予口服托伐普坦片15 mg/d 聯合靜脈補鈉治療（方案同前），2021 年11 月15 日開始血Na+恢復正常水平（138～144 mmol/L）。于2021 年11 月17 日—12 月31 日行同步放化療，放療采用容積弧形調強放射技術，95%等劑量曲線包繞計劃靶區（planning target volume，PTV），6MV-X 線，PTV 處方劑量為DT 5 040 cGy，共放療28 次，對于盆腔MRI 提示有轉移性增大淋巴結的部位，額外增大處方劑量5 680 cGy。2022年1 月18—28 日行三維腔內后裝放療4 次，高危臨床靶區（HR-CTV）600 cGy/f，中危臨床靶區（IR-CTV）500 cGy/f。同期予以PE 方案化療3 個周期，期間血清Na+水平正常。

治療結束后定期隨訪，2022 年8 月盆腔MRI 提示右側髂內外血管旁多發增大淋巴結，考慮腫瘤復發，較大者大小約1.0 cm×1.3 cm，給予局部放療。2022 年10 月正電子發射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）提示全身廣泛轉移，行腹股溝淋巴結穿刺活檢明確為腫瘤復發。給予免疫治療（信迪利單抗0.2 g，D0）+靶向治療（第1 周期為貝伐珠單抗300 mg，D0；第2、3 周期為安羅替尼12 mg，1 次/d，口服2 周停1 周）+TP 方案（白蛋白紫杉醇300 mg，D1+順鉑D1 40 mg，D2～D3 30 mg）靜脈化療3 個療程，化療3 個周期后因Ⅳ度骨髓抑制、體能狀況差，無法耐受抗腫瘤治療而終止治療，期間血Na+正常。2023年5 月出現嗜睡、意識不清，繼發分布性休克、低鈉血癥（血Na+125 mmol/L）、代謝性酸中毒、凝血功能障礙、肝腎功能不全，因放棄治療于家中病故。

2 討論

SIADH 是低鈉血癥最常見的原因，可見于中樞神經系統及肺部疾病等，亦可作為副腫瘤綜合征而發生于腫瘤患者[7]。在腫瘤合并低鈉血癥的患者中，約60%為SIADH[8]，其低鈉血癥可通過手術、放療和化療等抗腫瘤治療而得到改善[9]。若腫瘤化療期間持續存在低鈉血癥，需謹慎分析其原因：最常見于化療效果不佳，腫瘤進展導致ADH 分泌增加；也可見于化療效果良好，腫瘤組織短期內大量壞死而導致ADH 釋放增加[7]。需要注意的是，有研究顯示低鈉血癥是腫瘤預后不良的獨立危險因素[10-11]，及時治療低鈉血癥可能改善腫瘤患者的預后[7]。

2.1 SIADH 的診斷SIADH 是在1957 年由Schwartz等[6]首次報道，其臨床表現與低鈉血癥的程度及發病速度有關，早期表現缺乏特異性，嚴重者可出現認知障礙、癲癇、昏迷，甚至死亡[12]。SIADH 的診斷是一個排除性診斷，主要診斷標準如下[13]：①血Na+降低（＜135 mmol/L）伴相應的低血漿滲透壓；②尿鈉自發性升高（不使用利尿劑的情況下＞40 mmol/L）伴尿滲透壓升高；③存在相關病史，如惡性腫瘤、特殊用藥史和肺部疾病等；④排除心力衰竭、肝硬化和腎病綜合征等疾病，甲狀腺、腎上腺和垂體功能正常；⑤其他輔助指標如BUA ＜200 μmol/L，BUN ＜4.5 mmol/L，Cr＜80 μmol/L；⑥輸入0.9%氯化鈉注射液不能糾正低鈉血癥，限水治療可改善低鈉血癥。

本例患者診斷為宮頸LCNEC，化療期間出現重度低鈉血癥（血Na+101 mmol/L），伴血漿滲透壓降低[根據血漿滲透壓=2×（Na++K+）+Glu+BUN，算得血漿滲透壓為216.95 mmol/L]，血容量正常[中心靜脈壓8～10 cmH2O（1 cmH2O=0.009 8 kPa）]，無心力衰竭、肝硬化、腎病綜合征及甲狀腺、腎上腺功能異常等病史，顱腦及垂體MRI 未見明顯異常，尿鈉升高、BUA＜200 μmol/L、BUN＜4.5 mmol/L、Cr＜80 μmol/L，SIADH 診斷明確。

2.2 SIADH 的發生原因目前已知的SIADH 的致病因素包括惡性腫瘤、肺部疾病、神經系統疾病及順鉑等特殊用藥史等[12,14]。本例患者入院時即存在輕度低鈉血癥，考慮系宮頸LCNEC 分泌ADH 導致的副腫瘤綜合征，而化療期間出現的重度低鈉血癥可能與以下4 個方面原因有關：①化療期間神經內分泌腫瘤組織大量壞死釋放ADH；②順鉑有腎毒性，化療期間大量補液、水化加重了低鈉血癥；③順鉑本身可能導致低鈉血癥[15]，據文獻報道，順鉑化療后出現低鈉血癥的比例高達4%～10%[16]，其原發腫瘤有尿路上皮癌[17]、食管癌[18]、妊娠滋養細胞腫瘤[16]和宮頸癌[8]等；④化療期間惡心、嘔吐誘發ADH 分泌增加[9]。

2.3 本例患者治療經驗及不足根據《歐洲低鈉血癥診療臨床實踐指南》，SIADH 的一線治療是限制液體攝入，二線治療包括尿素攝入（0.25～0.50 g/d）、低劑量袢利尿劑和口服氯化鈉[19]。近年來有研究證實選擇性血管加壓素V2 受體拮抗劑治療SIADH 亦具有良好的有效性和安全性[20]。而積極治療原發病是治療SIADH 的根本。在臨床工作中，需根據臨床表現的嚴重程度及發病時間來選擇恰當的治療方案[19]。對于有癲癇發作、驚厥、昏迷等嚴重癥狀的患者，推薦立即靜脈輸注3%氯化鈉注射液，每20 min監測血Na+濃度，直到血Na+濃度增加5 mmol/L，同時給予呋塞米利尿治療，此后根據血Na+程度及癥狀改善情況，緩慢補鈉至安全范圍，使血鈉升高0.5～1.0 mmol/（L·h），前24 h 升高不超過10～12 mmol/L，將血Na+控制在125～130 mmol/L，同時注重限制水攝入、適當增加鹽的攝入，也可口服選擇性血管加壓素V2 受體拮抗劑（托伐普坦）[20]。

本例患者化療期間出現重度低鈉血癥，給予3%氯化鈉深靜脈泵入，2 h 后血Na+升高5 mmol/L，癥狀迅速改善，后繼續深靜脈泵入3%氯化鈉注射液，每小時復查血氣分析，使血Na+升高0.5～1 mmol/（L·h），24 h 后血Na+升高至113 mmol/L，前24 h 共上升12 mmol/L，后血Na+逐漸升高并控制在122～131 mmol/L，未出現滲透性脫髓鞘綜合征。診療過程存在的不足之處：①臨床醫生對于宮頸神經內分泌癌分泌激素的功能認識不足，回顧該患者，腫瘤期別已進展至Ⅲ期，若能針對妊娠期低鈉血癥進行詳細的問診、查體、化驗，可能有助于更早期發現腫瘤，改善預后；②對于懷疑SIADH 的患者，應查抗利尿激素水平以協助診斷；③SIADH 患者的水鈉調節能力較差，化療期間大量補液增加了糾正低鈉血癥的難度。2023 年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宮頸癌臨床實踐指南推薦宮頸神經內分泌癌首選PE 方案化療，若順鉑不耐受，可使用卡鉑[21]。因此，對于PE 方案靜脈化療期間出現SIADH 的宮頸LCNEC 患者，可考慮采用依托泊苷+卡鉑方案化療[22]。

綜上，宮頸LCNEC 是一種低分化的神經內分泌腫瘤，可能因分泌ADH 而導致SIADH，部分患者以低鈉血癥引起的倦怠乏力、厭食惡心為首要表現，在整個治療期間須充分關注其血濃度。對于宮頸LCNEC 合并低鈉血癥者，應首先考慮SIADH 可能，及時根據血漿滲透壓、循環血量作出初步診斷，并盡快完善ADH 水平、肝腎功能、尿滲透壓、心功能、甲狀腺、腎上腺和垂體功能等檢查以明確診斷，給予規范化治療。對于宮頸LCNEC 合并SIADH 患者，絕大多數低鈉血癥會在腫瘤消失后完全緩解，但可能隨著腫瘤的復發而再次復發，因此在其治療后的隨訪過程中，可將血Na+濃度作為隨訪指標之一，若腫瘤復發，應警惕低鈉血癥復發的可能。