秋水仙堿致腎功能不全患者神經肌病1例并文獻復習

李俊峰,劉建軍,邢海燕

0 引言

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的生物堿,目前在痛風、腫瘤、心血管疾病、家族性地中海熱及白塞綜合征等的治療中發揮著重要作用[1]。但其安全性范圍窄,藥物相互作用多,大劑量及長期應用易出現不良反應,甚至中毒死亡。本文報道了1例腎功能不全患者使用秋水仙堿致神經肌病的病例,同時通過檢索國內外數據庫,對已發表的相關文獻進行分析,以期為秋水仙堿的臨床安全使用提供參考。

1 病史資料

患者,男,76歲,2022年9月,因痛風自服非布司他 40 mg bid、雙氯芬酸鈉50 mg bid,癥狀未見緩解,10月15日加服秋水仙堿0.5 mg bid,10月22日加量至1 mg bid,疼痛稍好轉。10月29日,因“雙下肢水腫半年余加重1月”入院治療,患者既往有高血壓病史40年,口服硝苯地平控釋片30 mg qd、呋塞米片40 mg qd、培哚普利叔丁胺片4 mg qd降壓,血壓控制一般;糖尿病病史25年,予以門冬胰島素早35 U、晚35 U皮下注射,阿卡波糖片50 mg tid口服降糖,血糖控制不佳;腦梗死病史20年,服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd;冠心病、心功能不全4年余,口服單硝酸異山梨酯片20 mg qd,曲美他嗪緩釋片35 mg bid,阿司匹林腸溶片100 mg qd;肝硬化病史2年;痛風病史1月余。無藥物及食物過敏史?；颊咴\斷為“慢性腎臟病2期、2型糖尿病腎?、羝?、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓3級(極高危)、多發性腦梗死、痛風”。入院后醫師停用雙氯芬酸鈉片,調整秋水仙堿劑量為0.5 mg bid,非布司他片20 mg qd,給予塞來昔布膠囊20 mg bid口服。出院后,11月8日患者出現四肢無力,未予重視。近1周患者雙下肢無力加重,不能行走,伴有顫抖,平躺后翻身及坐立困難,于12月8日再入院就診。查體:雙下肢中度凹陷性水腫。四肢肌張力正常,雙上肢肌力4級,雙下肢肌力2+級,雙側肢體淺痛覺對稱。12月8日門診生化指標:肌酸激酶(CK)551 U/L。頭部CT(平掃):1.多發性腔隙性腦梗死;2.腦退行性改變。12月9日生化指標:尿素8.98 mmol/L,肌酐97.3 μmol/L,CK 608 U/L。顱腦MRI+MRA:1.左枕葉急性腦梗死;2.多發腔隙性腦梗死;3.腦白質慢性缺氧性改變(Fazekas 2級);4.符合顱腦動脈硬化MRA表現。12月10日肌肉誘發電位:周圍神經病變合并肌源性損害。定位診斷:四肢無力,近端無力為主,定位在肌肉或周圍神經。定性診斷:慢性起病,漸進加重,病前服用秋水仙堿2月余,考慮秋水仙堿引起的神經肌病。

治療:停用秋水仙堿、改善循環、營養神經、穩定血壓和血糖、利尿、維持電解質平衡、擴張血管、調節血脂預防斑塊形成等。12月14日:①雙下肢屈伸肌力抗阻訓練;②站立平衡訓練,迅速過渡至單腿負重站立等康復訓練。12月19日患者四肢無力明顯好轉,能下床行走,約200米。雙上肢肌力4+級,雙下肢肌力4級。查雙側大腿MRI:雙側臀肌、雙下肢后側肌群脂肪增多伴水腫信號,肌肉萎縮。12月22日復查CK 45 U/L,恢復正常。12月27日患者四肢肌力恢復至4+級。予以出院。

2 國內外文獻復習

檢索中國知網、維普、萬方等中文數據庫及PubMed數據庫發現,秋水仙堿導致神經肌病是一種罕見的不良反應,發病率尚不清楚,但臨床已有相關病例報道。

對文獻進行復習發現,大劑量應用秋水仙堿是神經肌病發生的危險因素之一。早在1962年,Kontos[2]首次報道大劑量秋水仙堿引起的神經肌病,其每日劑量為3.0～8.5 mg,但該報道未經組織病理學證實。1986年Riggs等[3]報道了第1例秋水仙堿大劑量應用誘發神經肌病的病例,且從組織病理學方面記錄了骨骼肌肌纖維的中心結構和空泡改變,并描述了存在的軸索變性。該患者秋水仙堿用藥劑量為1.2 mg/h,持續4 h,每周至少1～2次,持續5年。2002年Altiparmak等[4]報道的秋水仙堿神經肌病中,有2例為大劑量用藥,1例3～4 mg/d,另1例單次用藥12 mg。

秋水仙堿神經肌病報道顯示,患者伴有腎功能不全、腎移植、腎衰竭、肝功能不全等疾病時,即使秋水仙堿用量正常,也可發生神經肌病[5-8]。2004年Wilbur等[9]對82例相關報道進行分析,發現神經肌病通常發生在有腎損害和/或同時使用包括環孢素或皮質類固醇藥物的患者中。2019年Gupta等[10]報道2例秋水仙堿神經肌病,并發現ABCB1基因轉錄水平下降可能是秋水仙堿肌病的促成因素。近年國內王云鳳等[11]、羅慧敏等[12]、杜瑩玨等[13]各報道1例腎功能不全患者使用秋水仙堿引起的神經肌病。研究顯示,存在某些共患病或聯用某些藥物是秋水仙堿引起神經肌病的重要危險因素。共患病包括腎臟疾病(如腎移植、急慢性腎損傷、腎小球腎炎等)、肝臟疾病(肝硬化、肝移植、急性/慢性肝炎)等,其中最常見的是腎臟疾病,尤其是腎移植?？紤]秋水仙堿主要在肝臟經細胞色素P450 3A4(CYP3A4)亞型代謝,10%～30%通過腎臟排泄,因此,肝、腎功能異?；颊咔锼蓧A半衰期延長,排泄減少,易引起秋水仙堿蓄積。秋水仙堿在與其他藥物[主要是CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制劑(常見的藥物是環孢素和他汀類藥物等)]聯合應用時,也會引起神經肌病。Kown等[14]研究顯示,秋水仙堿聯用他汀類藥物未使神經肌病的風險增加,但慢性腎臟病、肝硬化、大劑量秋水仙堿和細胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制劑等因素則增加神經肌病發生風險。秋水仙堿是CYP3A4和P-gp底物,當聯用CYP3A4和P-gp抑制劑時,由于兩者影響秋水仙堿在肝臟中的代謝,導致秋水仙堿血藥濃度增加,所以易引起神經肌病的發生。

研究顯示,在秋水仙堿正常用量且不伴有共患病或聯合用藥時的患者中也有神經肌病的報道[15-19]。Kuncl等[20]分析了12例正常用量秋水仙堿引起的神經肌病,認為該病可能并非單純大劑量用藥而導致。2023年McEwan等[21]對143例秋水仙堿神經肌病進行綜述,發現其多見于常規治療劑量。對于常規劑量下秋水仙堿引起神經肌病的具體機制仍需進一步探討。

秋水仙堿引起的神經肌病通常在開始服用秋水仙堿數天或數月后發生,病程通常為亞急性(1～3個月),也可為急性(<4周)或慢性(3個月)。臨床表現為漸進性四肢近端肌無力,伴有遠端反射和輕微遠端感覺喪失,腱反射減退,肌酸激酶顯著增高。肌電圖呈肌源性改變,肌肉活檢顯示空泡性肌病,可累及周圍神經。肌病一般在停藥后幾周消失,但神經病變可能持續較長時間。其發病機制可能是繼發于秋水仙堿對微管形成和細胞骨架的影響,神經系統癥狀可能是由于周圍神經的軸漿運輸受到抑制,但具體發病機制尚不明確。

3 討論

本病例中患者肌無力主要以雙下肢明顯,伴有周圍神經功能損害,考慮為秋水仙堿引起的神經肌病。主要依據:①根據患者病史,醫師排除了疾病原因引起肌無力、肌損傷的可能。②患者既往自行服用秋水仙堿,并從0.5 mg bid加量至1 mg bid;后因腎功能不全,減量為0.5 mg bid。用藥1個月后,患者出現四肢無力,神經肌病發生與秋水仙堿用藥時間有合理的時間順序。③秋水仙堿說明書提示該藥有肌肉、周圍神經病變不良反應,該患者出現的神經肌病符合秋水仙堿已知不良反應。④患者長期服用瑞舒伐他汀鈣片,也有引起肌病的可能,但本病例應用瑞舒伐他汀鈣片多年,既往未出現肌無力或肌肉損傷等癥狀,故患者肌無力癥狀可能不是瑞舒伐他汀單獨引起,僅是一個加重因素。秋水仙堿說明書中提示,其與羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑、貝特類藥物合并使用時,可能會增加肌無力、肌痛、橫紋肌溶解等神經肌肉損害不良反應的發生風險。⑤患者在停用秋水仙堿、給予康復治療等措施后,肌無力癥狀明顯改善,血清肌酸激酶恢復正常。該不良反應采用諾氏(Naranjo′s)法進行評價,總得分為9分,評價為肯定。另外,患者存在腎功能不全、肝硬化病史,聯合應用HMG-COA還原酶抑制劑等多重危險因素,故經綜合分析,該患者秋水仙堿導致的神經肌病是明確的。

秋水仙堿治療窗較窄,治療劑量與中毒劑量接近。目前,秋水仙堿致神經肌病的治療尚無特殊有效方案,僅予以停藥、促排泄、對癥支持等治療,且秋水仙堿不能通過血液透析或者血液灌注清除。目前有指南提示,對于存在嚴重肝腎功能不全、使用細胞色素P450 3A4(CYP3A4)或強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑的患者,避免使用秋水仙堿[22]。

4 小結

腎功能不全患者在應用秋水仙堿時,其神經肌病不良反應發生的風險明顯增高,大劑量秋水仙堿應用、聯合使用CYP3A4抑制劑或強效P-gp抑制劑、肝功能不全病史等均是其風險因素。神經肌病的特點表現為近端肌無力,可累及周圍神經,肌電圖表現為肌病性改變,肌肉活檢提示空泡性肌病。為避免神經肌病不良反應的發生,臨床醫師或藥師在應用秋水仙堿前,應詳細詢問患者的既往病史或用藥史,對于存在高危風險因素的患者,謹慎選用秋水仙堿;如需選用,盡量小劑量應用,且教育患者不要自行增加劑量,并監測肌酸激酶等。當患者出現肌酸激酶升高、肌無力或肌痛時,應考慮秋水仙堿引起神經肌病的可能,盡早停藥并給予對癥治療,避免出現嚴重后果。