基于腫瘤微環境探討癌性疼痛絡病病機的生物學基礎

王玉如 ,李慧杰,劉寨東

(1.山東中醫藥大學中醫學院,山東 濟南 250000;2.山東中醫藥大學附屬醫院腫瘤內科,山東 濟南 250000)

癌性疼痛的發生與控制不佳是腫瘤患者面臨的嚴重問題,其控制情況與患者的生存質量和幸福感密切相關,控制不佳會導致焦慮、抑郁、睡眠障礙等并發癥的發生[1]。近期研究[2]表明,癌性疼痛的發病率達44.5%,其中近70%的患者經受中度或重度癌性疼痛困擾。癌性疼痛的發生機制復雜,腫瘤本身和腫瘤相關治療等均可引起。研究[3]表明,該病涉及體內的炎癥反應、神經病理學改變、血管生成、免疫介導等,腫瘤微環境高度參與其中。中醫學認為,癌性疼痛由癌瘤積聚引起,屬于中醫學“痛證”范疇,所謂“不通則痛”“不榮則痛”,其病機與氣血津液的充沛程度及運行狀況密切相關。絡病學說作為指導難治性疾病辨證治療的理論,其內涵包括絡脈的結構損傷和功能障礙,同時還涉及絡脈病變的致病因素及繼發性臟腑組織病理變化[4]。絡病病機符合癌性疼痛的疾病特點,而腫瘤微環境高度參與癌性疼痛的發生發展。筆者以腫瘤微環境為切入點探討癌性疼痛絡病病機的生物學基礎,以現代醫學理論詮釋癌性疼痛的絡病病機,以期揭示癌性疼痛絡病病機的科學內涵。

1 從絡病認識癌性疼痛病機

《黃帝內經》奠定了絡病學說的理論基礎,《傷寒雜病論》奠定了絡病的證治基礎。清代葉天士提出“久病入絡”“久痛入絡”,使絡病成為內傷疑難雜病的病機概念。近年來,王永炎詮釋絡脈,將絡脈進一步分為氣絡、血絡、津絡,氣絡運行氣機,為功為用,血絡運輸血液,為形為營,津絡流通滲灌津液,為潤為充,三絡互補,維持氣血津液調和,機體得以正常運行[5],并提出“病絡”概念,強調絡脈具有絡體細窄、氣血行緩等生理特點,故“易虛”“易瘀”,所謂絡脈有常有變,常則通,變則病,“病絡”則生,“絡病”則成[4]。吳以嶺構建絡病學研究的理論框架,完善絡病證治體系[4]。

呂曉東等[6]根據“久病入絡”“久病成瘀”“怪病多痰”等中醫學觀點,深入剖析絡病理論與痰瘀相關學說,以“絡虛”概括絡中氣血津液的虧損、絡脈功能失調以及絡脈與絡中精微物質相互作用的減弱;以“邪瘀”概括病變過程中的毒、濕、痰、寒、熱、燥等各種邪氣與瘀血交結于絡脈內外的病理狀態,提出“絡虛邪瘀”是慢性復雜性疾病的核心病機。腫瘤的發生發展是一個長期的過程,腫瘤本身和腫瘤相關性治療等都可以通過多種發病機制觸發疼痛。外感六淫、內傷七情、飲食不節、先天稟賦等多種因素導致機體功能失調,氣血津液紊亂,氣機郁滯,氣滯日久進一步引起氣血津液輸布障礙,津凝為痰,血滯為瘀,而絡瘀日久,可化熱生毒,導致熱毒結聚,也可耗傷正氣引起絡脈虧虛,失于榮養,絡虛則進一步阻滯氣機,所謂“虛氣留滯”。氣滯痰瘀熱毒交結,虛實雜糅,發為癌性疼痛?；诮j病理論,癌性疼痛的病理機制為絡脈中氣血津液運行障礙,絡脈失于通暢,一為運行物質狀態改變,氣滯、痰凝、血瘀、熱毒,二為絡體空虛,氣血津液虧損,無以流通?？梢?癌性疼痛的絡病病機中既涵蓋“絡虛”,又包括“邪瘀”?！敖j虛”表示癌性疼痛部位的氣絡、血絡、津絡虧損,在疾病后期多有側重,“邪瘀”表示氣滯、血瘀、痰凝、熱毒等瘀阻脈絡,在正氣較盛時表現明顯。因此,癌性疼痛的核心病機為絡虛邪瘀。癌性疼痛患者病情復雜,絡虛與邪瘀往往同時存在又相輔相成,二者互相影響又可互為因果,隨著疾病的進展,病機不斷變化[4],可分為絡氣郁滯、絡脈瘀阻、痰濕阻絡、熱毒滯絡、絡虛不榮。

六淫、七情、痰瘀阻滯等均可以引起絡氣輸布運行障礙,升降出入失常而致絡氣郁滯,絡氣郁滯者氣滯而痛,以脹痛、竄痛為主,疼痛部位不定,常伴有急躁易怒,或精神抑郁等情志傾向,舌苔白或黃,脈弦。若絡氣郁滯久病不愈,痰瘀阻滯絡脈,犯及血絡、津絡,致絡脈瘀阻、痰濕阻絡。絡脈瘀阻可引起“絡脈—血管系統”血液運行受阻,導致供血不足,痛如錐刺,固定不移,痛處質硬難移動,入夜加重,疼痛劇烈拒按,舌黯、有瘀斑,脈細澀,甚至面部、周身黧黑;痰濕阻絡者隱痛、悶痛纏綿不休,疼痛伴有肢體重著,肌膚麻木不仁,脘腹脹痛、痞滿。絡瘀日久化生熱毒,熱毒結聚,可產生發熱、腫痛等炎癥表現,灼痛,痛處不移,多伴有發熱、口渴、出血等,火熱易傷陰動血,腐蝕筋肉,甚至會出現臟腑組織的損傷,導致腫瘍發生,熱毒聚于局部,易產生潰破或生成瘺管,疼痛難忍,創口又難以收斂,嚴重影響生活質量。邪瘀日久也會導致精微物質不得化生,絡中氣血陰陽不足,絡虛不榮,表現為隱痛,發作不定,喜按,多伴有乏力等虛損癥狀。而絡虛不榮,氣血兩虧,絡體失養,輸布滲灌功能異常導致絡體虛滯,這種因虛而滯易兼有絡虛與氣滯的特點,疼痛脹滿不適,又隱痛綿綿。絡氣運行失?？梢杂赏飧?、內傷、邪瘀、正虛等多方面引起,并推動著絡病病機的變化發展。由此可見,絡氣郁滯推動并貫穿著癌性疼痛絡病病機的全過程。

2 腫瘤微環境在癌性疼痛發病機制中的作用

癌性疼痛的發病機制復雜,主要涉及腫瘤微環境、骨癌性疼痛、神經病理性疼痛以及手術、放射治療、化學治療等治療相關性疼痛[3]。腫瘤微環境相關性疼痛的發生主要與環境內細胞釋放的多種致痛物質有關,而骨癌性疼痛、神經病理性疼痛以及治療相關性疼痛等其他癌性疼痛發生機制同樣與腫瘤微環境具有密切聯系。

腫瘤微環境是由腫瘤細胞、基質細胞和細胞外基質組成的復雜的綜合系統[7],可以通過多種方式參與癌性疼痛的發生。腫瘤微環境中所釋放與形成的多種物質,如酸性物質、細胞因子、內皮素、集落刺激因子等激活或敏化初級感覺傳入神經,從而引發痛覺[3];而對于骨癌性疼痛,破骨細胞的活化導致骨微環境的改變,形成酸性微環境,對骨癌性疼痛的發生具有促進作用[8];腫瘤微環境中細胞釋放的細胞因子或致痛遞質(如腫瘤壞死因子-α、內皮素、緩激肽、前列腺素和三磷酸腺苷)影響外周神經纖維,使其出現自發性興奮或敏感性增高引發的疼痛[9],這種由于物理或化學刺激對外周神經、中樞神經元及神經傳導過程產生的損傷屬于神經病理性癌性疼痛的范疇[10]。由此可見,腫瘤微環境與癌性疼痛密切相關。根據現階段的研究,腫瘤微環境具體可以分為酸性微環境、低氧微環境、炎癥微環境、免疫微環境等類型。

3 絡虛邪瘀與腫瘤微環境在癌性疼痛中的相關性

絡虛邪瘀概括了癌性疼痛的病機變化,涵蓋了絡病理論中氣絡、血絡、津絡本身及絡脈中氣血津液的生理與病理表現,瘀致不通,虛致不榮,均能導致疼痛發生。這與現代醫學中腫瘤微環境作為腫瘤生存、侵襲、轉移的土壤,并在其中發生物質轉換、信息傳遞、產生疼痛的過程類似。其中,絡氣郁滯作為功能性改變向器質性病變發展的早期表現,推動著癌性疼痛絡病病機中血瘀、痰凝、熱毒、絡虛的發展,絡氣郁滯可能與腫瘤微環境中信息傳遞、神經內分泌免疫調節有關;而絡脈瘀阻、痰濕阻絡、熱毒滯絡、絡虛不榮則分別可能與低氧微環境、酸性微環境、炎癥微環境、免疫微環境有關。

3.1 絡氣郁滯與腫瘤微環境中的神經—內分泌—免疫調節 吳以嶺指出,氣絡與神經—內分泌—免疫網絡具有高度相關性,神經、內分泌、免疫三大系統各司其職而又相互協調,細胞因子、激素、神經遞質、神經肽等信息分子與受體是神經—內分泌—免疫網絡通用的生物學語言,也是氣絡在分子水平上的生物學基礎[4]。信息分子與受體的正常運行是絡氣運行正常、神經—內分泌—免疫穩態的基礎,而機體結構功能異常時產生的相關信息分子,往往會繼續推動一系列病理變化,出現氣機失調、絡氣郁滯。而在腫瘤微環境中也同樣存在絡氣運行不暢的問題,腫瘤微環境的形成是組織局部出現“氣機失調—氣機郁滯—痰凝血瘀形成”的過程[11]。氣作為信息分子,推動了腫瘤微環境中信息傳遞和物質轉化,氣的升降出入是腫瘤微環境中各種組分相互交流、轉化的基本形式[12],氣絡不通類似于神經—內分泌—免疫系統之間傳遞信息物質轉化異常。絡氣郁滯導致腫瘤微環境中氣機不暢,正如信息傳遞失常,信息分子與受體傳遞了異常的信息,新陳代謝異常,基因表達、細胞代謝、信號通路紊亂,神經傳導異常,最終導致疼痛發生。研究[13]表明,轉化生長因子-β1、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、內皮素-1、前列腺素-2及相關受體等微環境因子的高表達與癌性疼痛發生具有一致性,而疼痛緩解后,以上信息分子及其受體的水平可明顯降低。由此可見,腫瘤微環境中傳遞信息調節神經—內分泌—免疫系統是癌性疼痛絡氣郁滯的生物學基礎。

3.2 絡脈瘀阻與低氧微環境 腫瘤細胞的快速生長和代謝活動在耗氧增加的同時也導致了血管供氧量的相對不足,加之腫瘤組織內血管分布的不合理性,共同形成了腫瘤低氧微環境。這與絡病理論中的絡脈瘀阻十分相似。吳以嶺曾指出,血絡與中小血管、微血管,特別是微循環密切相關[4]。絡脈瘀阻,導致血行不暢、血液循環障礙,營血虛滯,正如氧氣供應不足。低氧導致神經脆弱,長期慢性低氧會導致神經周圍組織纖維化,引發慢性周圍神經性癌性疼痛[14]。低氧激活低氧誘導因子-1通路,血管內皮生長因子作為低氧誘導因子-1通路中的下游基因,是腫瘤血管生成的重要調控因子,而研究[15]表明,腫瘤患者中低氧誘導因子-1和血管內皮生長因子的表達水平與癌性相關疼痛之間可能存在相關性。此外,低氧微環境可以刺激腫瘤細胞和免疫細胞釋放白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥遞質,改變花生四烯酸的代謝,積累白三烯、前列腺素D2和前列腺素E2等,導致炎癥性疼痛的發生。

3.3 痰濕阻絡與酸性微環境 腫瘤酸性微環境的形成與腫瘤細胞代謝異常有關。腫瘤細胞的快速增長與腫瘤微環境中血管的異常導致腫瘤組織的低氧,此時低氧誘導因子-α的表達水平上升,促進腫瘤相關調節基因的表達,這些基因進一步編碼糖酵解所需要的酶和轉運蛋白,間接促進乳酸的蓄積[16]。此外,腫瘤細胞呼吸作用產生大量的二氧化碳,大量乳酸和碳酸在細胞內蓄積,為維持細胞內pH值的穩定,酸性物質被轉移到細胞外,最終形成酸性微環境[16]。津絡與氣絡、血絡相伴而行,以流通和滲灌津液為主要功能,若津液流通不暢,凝而為痰濕,濕性重濁黏滯,隨氣周流,正如酸性微環境中糖酵解代謝旺盛導致以乳酸為代表的大量酸性代謝產物積聚,大量的黏附因子異常表達導致腫瘤細胞極易脫落轉移。由此可見,酸性微環境的形成與絡病理論中痰濕阻絡具有一定相關性。酸性微環境本身可以引發疼痛反應,酸性環境中積累的氫離子可以結合神經元表面的離子通道或受體,如酸敏感離子通道,改變細胞膜的電位和通透性,導致神經元釋放P物質和組胺等疼痛遞質,導致癌性疼痛的發生[17]。酸性環境也可以抑制一些藥物和離子的轉運,降低局部血流量、氧合度和酸堿平衡,造成組織低氧和壞死,從而加劇疼痛。酸性微環境還可以刺激腫瘤細胞分泌神經生長因子,如神經營養因子,增加神經末梢數量和敏感性,并加速疼痛傳遞[18]。

3.4 熱毒滯絡與炎癥微環境 腫瘤炎癥微環境中含有大量的炎癥細胞與炎癥因子。炎癥遞質的釋放刺激神經末梢產生疼痛,與絡氣郁滯日久,痰瘀化熱,導致熱毒滯絡的癥狀具有一致性。熱毒可能會導致紅腫疼痛,甚至腐蝕筋肉,表現為腫瘍、潰破、瘺管等。而當腫瘤細胞死亡時,細胞內成分和化學物質被釋放,如三磷酸腺苷、組織蛋白酶和凋亡誘導因子,痛覺感受神經元上多種受體和離子通道的表達水平上升并被相應的物質激活,作用于外周神經末梢,痛覺感受傳導增加,引起神經病理性疼痛[19]。降鈣素基因相關肽和P物質是促炎癥性感覺性神經肽,也可以被釋放引起神經源性炎癥進而導致疼痛[17]。

3.5 絡虛不榮與免疫微環境 腫瘤微環境中有大量來自機體免疫系統的細胞和分子,如T細胞、B細胞、自然殺傷細胞,也含有大量免疫抑制細胞,如Treg細胞、髓系抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞,免疫抑制細胞與表達程序性死亡配體-1的腫瘤細胞可以產生活性氧,抑制干擾素γ介導的免疫應答,傳遞免疫抑制功能的負信號,這些共同組成了腫瘤內部的免疫反應環境,預示著免疫微環境具有免疫防御和免疫抑制的雙重作用。研究[20]表明,在癌性疼痛加重的過程中,一些細胞因子,如粒細胞集落刺激因子、白細胞介素-2、腫瘤壞死因子均出現不同程度的降低,在癌性疼痛治療、疼痛減輕的過程中部分細胞因子出現不同程度的升高,并且通過改善機體的免疫治療狀態,提高機體整體免疫功能,可有效緩解癌性疼痛。該研究結果證實了這些細胞因子與疼痛的相關性,并表明了癌性疼痛發生時,機體的免疫狀態低下,說明癌性疼痛與免疫功能具有一定相關性。這種免疫狀態與患者由于腫瘤日久,氣滯血瘀痰凝熱毒久耗正氣,精微物質不能化生,絡脈虛損,絡失榮養,虛而為痛的病機特點具有相通性。腫瘤免疫微環境中涉及多種免疫因子、炎癥遞質和神經遞質,這些物質相互作用,共同促進癌性疼痛的發生和發展。一些免疫治療藥物,如程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4等,也會影響神經元的功能,破壞免疫平衡[21],從而導致疼痛,正如免疫治療的患者也會耗傷正氣,絡虛不榮;而調節免疫防御,如應用白細胞介素-1β抗體、白細胞介素-2、白細胞介素-10可以發揮較好的鎮痛作用[22],從治療角度說明了免疫抑制與疼痛的相關性。

4 小結

葉天士在《臨證指南醫案》中指出,“絡中氣血,虛實寒熱,稍有留邪,皆能致痛”,疼痛作為絡病突出的臨床表現,嚴重影響腫瘤患者的生活質量。絡虛邪瘀符合癌性疼痛的核心病機。絡氣郁滯、絡脈瘀阻、痰濕阻絡、熱毒滯絡、絡虛不榮作為癌性疼痛的具體病機變化與腫瘤微環境中的神經、內分泌、免疫之間信息傳遞,低氧,低pH值,炎癥反應,免疫抑制等密切相關,腫瘤微環境可能是癌性疼痛絡病病機的生物學基礎。通其瘀堵,補其虛損,恢復氣絡、血絡、津絡的正常運行,從絡病角度探討中醫藥治療癌性疼痛可能是個新的思路。未來可以通過進一步實驗和臨床研究驗證中醫絡病與現代理論的相通性,以中醫理論為驅動,與現代科學內涵相結合,深入探索腫瘤患者疼痛管理的新途徑,為其臨床干預提供更合理有效的治療方案。