心肌梗死相關轉錄本與心血管疾病關系的研究進展

唐賽賽 王莉莉 湯瀅秀 李寶燕 林浩

基金項目：校級科研基金項目（編號：2018ky28）

作者簡介：唐賽賽，碩士研究生，講師，研究方向：冠心病與心肌梗死的遺傳易感。E-mail：876159912@qq.com

【摘要】心肌梗死相關轉錄本（MIAT）是一類轉錄本超過200 Bq的RNA，存在于多種細胞和組織中，其生物學功能多種多樣，在心血管系統中發揮重要作用。近年來，多項研究表明，MIAT通過細胞凋亡、增殖、氧化、自噬等多條通路參與高血壓（HT）、冠狀動脈粥樣硬化心臟?。–HD）、急性心肌梗死（AMI）、心肌肥厚（HCM）、心肌病等心血管疾病的發展。本研究將總結MIAT與心血管疾病關系的研究進展，探究其成為心血管疾病診療新型標志物的可能性，作如下綜述。

【關鍵詞】心肌梗死相關轉錄本；心血管疾??；表達調控

【中圖分類號】R541 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.02.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.02.033

心肌梗死相關轉錄本（myocardial infarction association transcript，MIAT）最早發現于2000年，位于22q12.1[1]。2006年，Ishii 等[2]通過大規模病例對照關聯研究發現1個與心肌梗死（myocardial infarction，MI）密切相關的長鏈非編碼RNA，命名為MIAT。有研究表明MIAT與內分泌系統疾病、心血管系統疾病[如心肌病、高血壓（hypertension，HT）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD；簡稱冠心?。?、MI、微血管功能障礙等]密切相關[3-4]。本研究將總結MIAT與心血管疾病關系的研究進展，探究其成為心血管疾病診療新型標志物的可能性，現作如下綜述。

1 心血管疾病與MIAT的關系

1.1 動脈粥樣硬化與MIAT 動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）是CHD、MI和卒中等心血管疾病的主要病理基礎，特點為彈性動脈內膜出現纖維組織和脂質沉積，導致血栓形成、血管壁增厚和動脈硬化[5-6]，主要為巨噬、內皮等細胞的變化和相互作用。斑塊破裂和栓子脫落是AS發生的重要原因，但機制尚未明確，臨床上也無特異防治藥物，精準的靶向治療是一種具有廣闊前景的防治AS手段。MIAT在調節內皮細胞功能中起重要作用，MIAT與血管內皮生長因子、miR-150組成反饋環，可促進血管內皮細胞的增殖和異常血管的形成[7]。Li等[8]發現在miR-214-3p/Caspase-1信號軸中可通過敲除MIAT基因減輕AS發展過程中內皮細胞的損傷。Ye等[9]研究發現，MIAT與miR-149-5p結合，可上調CD47的表達，進而抑制晚期AS的胞葬作用。任成龍等[10]研究發現，血管內皮細胞中增加TNF-α刺激時間和濃度會使MIAT表達增加，認為MIAT可能參與血管內皮細胞炎癥反應。也有研究發現，MIAT調控人頸動脈平滑肌細胞的增殖、凋亡、表型改變，并參與晚期AS的形成[11]。以上研究都證實了MIAT在AS病變中有調節作用。

1.2 冠心病與MIAT CHD是由于脂質沉積于動脈內膜、粥樣脂類物質堆積形成白色斑塊，導致動脈管腔狹窄、血流受阻，嚴重可致心肌細胞缺血、缺氧或壞死。冠狀動脈血管造影是目前診斷CHD的金標準，但有創且費用高。因此需尋找一種無創、簡便、價格低廉的確診方法。Tan等[12]研究發現與健康組患者血清MIAT相比，CHD患者MIAT明顯增多，且分析發現MIAT是CHD的獨立危險因素。還有研究發現，MIAT在檢測冠狀動脈病變嚴重程度方面較靈敏[13]。因此，MIAT在預測CHD及冠狀動脈病變嚴重程度具有診斷意義，有可能成為一種新型CHD非侵入性診斷標志物。

1.3 急性心肌梗死與MIAT 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠狀動脈病變基礎上冠狀動脈血供急劇減少或中斷，導致相應心肌嚴重且持續缺血的疾病。此病好發于老年群體，近年來伴隨著老齡化加劇，急性心肌梗死發病率逐年增加，嚴重威脅患者生命健康[14]。因此，早識別、快診斷、積極治療對延緩AMI進程、挽救瀕死心肌及改善患者預后非常重要。目前，臨床將血清心肌肌鈣蛋白（cTn）作為診斷急性心肌梗死的標志物，但其易受心房顫動（atrial fibrillation，AF）、心力衰竭等心臟疾病影響[15-16]。因此，尋找早期診斷AMI特異度、靈敏度較高的新型標志物是目前亟待解決的問題。

Ishii等[2]發現有6個MIAT的SNPs與MI易感性密切相關。Vausort等[17]研究發現274例ST段抬高性MI患者比140例非ST段抬高性MI患者的MIAT水平更低。Azat等[18]檢測結果顯示58例嚴重ST段抬高性MI患者比不穩定心絞痛患者MIAT增加3倍，且MIAT 3 h開始升高，6 h達峰值，MIAT與心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、CK成正比。也有研究發現MIAT的 rs9608515和rs5752375兩個位點與中國漢族人群MI密切相關[19]。Zang等[20]結扎小鼠冠脈后檢測到血清MIAT含量逐漸上升，在1 d左右達到最大值，并于2 d后回到基礎水平，證明MIAT含量與MI的面積相關。在MI小鼠模型里，發現MIAT的表達明顯上調，且伴隨TGF-β1表達上調、miR-24表達下調[21]，MIAT過度表達可使心臟重塑加重，MIAT基因缺失還可預防MI[22]。薄洪臣等[23]研究還發現MIAT可通過調控miR-182/Nogo-A使過氧化氫（H2O2）處理過的心肌細胞凋亡，說明MIAT在心肌細胞氧化應激中有十分重要的調控作用。以上研究都提示MIAT與MI存在相關性，且MIAT有希望成為MI更有效的治療靶點和標志物。

1.4 心房顫動與MIAT AF是以無序、快速的心房電活動為主要特征的室上性心律失常。AF時心房喪失有效收縮和舒張能力導致心臟泵血功能受損或喪失，進而引發嚴重并發癥，威脅患者生命健康。近年來，AF發病率逐年上升，治療AF的主要方法為導管消融術，其治療效果良好，但易復發[24]，故分析AF患者術后復發的影響因素有利于提高成功率。

MIAT主要通過影響下游基因表達參與介導AF發展[25]。Yao等[26]研究發現，AF患者外周血白細胞中MIAT顯著升高。在大鼠AF模型中也出現MIAT表達增加情況，下調MIAT表達可縮短AF模型大鼠QRS、QT、PR間期，進而有效抑制AF大鼠的電重構過程。miR-128-3p是炎癥調控因子中重要的一員，其在AF的發展中起到重要作用。研究表明，MIAT的一個下游調控因子為miR-128-3p，下調MIAT的表達可上調miR-128-3p的表達，miR-128-3p的表達增加可影響致纖維化因子和炎性細胞因子的合成、抑制心肌的纖維化和炎癥、延緩心室重構，進而改善AF的癥狀[27]。綜上所述，MIAT可能參與介導AF的發展。

1.5 心肌肥厚與MIAT 心肌肥厚（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）發病機制為心肌細胞肥大和收縮蛋白增加，發生代償性心肌肥厚，最終導致失代償，增加心源性猝死和心力衰竭風險[28]。針對HCM過程中的重要靶分子進行干預是抑制HCM的重要方法，因而應深入了解HCM的機制。Li等[29]研究發現，敲除MIAT基因可增加新生大鼠心室肌細胞中miR-150-5p的表達而降低P300的表達，MIAT通過miR-150-5p /P300信號通路參與HCM的發展，通過作用miR-93調控TLR4從而活化PI3K/Akt /mTOR軸致使HCM發生。MIAT還通過負性調節miR-29a表達，參與HCM心肌細胞纖維化的進程[30]，故MIAT有望成為治療HCM新的靶點。

1.6 心肌病與MIAT 糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是以代謝和心臟功能障礙為主要特征的糖尿病心血管并發癥，可增加AF、HT、MI患者發生心衰的風險[31]。因此，構建有效預防、治療并改善糖尿病心肌病預后的科學策略十分必要[32]。Zhou等[33]研究表明在DCM大鼠模型中MIAT表達水平上調，MIAT通過結合miR-22-3p，使miR- 22-3p靶基因DAPK2的表達增加，進而促使心肌細胞凋亡。糖尿病心肌缺血再灌注大鼠的心肌組織中MIAT的表達上調，校因子κB（NF-κB）信號軸活化，心功能損傷程度加劇。當降低MIAT表達后，心肌細胞凋亡、炎癥損傷、氧化應激等情況得到明顯改善[34]。MIAT介導的沉默miR-214-3p也參與DCM的發生[35]。故MIAT參與DCM的發生發展，有可能成為DCM新的治療靶點。

擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）的主要特征為一側或雙側心室擴大，伴隨心室收縮能力降低，不伴或伴充血性心力衰竭。美洲錐蟲病是由一種可寄宿在多種畜類和野生動物的枯氏錐蟲引起，可通過血液、嗜血錐椿叮咬等途徑傳播。感染美洲錐蟲病可引起嚴重的炎性擴張型慢性心肌病。Frade等[36]發現，比起先天性擴張性心肌病，美洲錐蟲病引起的慢性擴張型心肌病大鼠MIAT表達明顯上調，揭示MIAT與慢性擴張型心肌病之間存在相關性，MIAT可能成為慢性擴張型心肌病的新型生物標志物。

膿毒癥心肌?。╯eptic cardiomyopathy，SCM）是由膿毒癥引起的可逆的心臟功能障礙。膿毒癥心肌病的發病機制目前還未明確，早診斷、早治療對其非常重要，但目前膿毒癥心肌病的診斷還沒有統一標準。機體感染時會發生機體免疫和炎癥反應紊亂，可能發展為膿毒癥心肌病。MIAT通過miR-330-5p/TRAF6/NF-κB通路促進膿毒癥心肌病的炎癥和氧化應激，這暗示MIAT可能是膿毒癥心肌病重要調控者[37]。綜上所述，MIAT參與某些心肌病的進程，可能為心肌病的診斷或預后提供新的依據。

1.7 高血壓與MIAT HT是一種患病率高、控制率低的慢性疾病，以體循環動脈壓持續升高為特征，常伴有靶器官損害。目前中國HT患病人數高達2.5億[38]。HT病因復雜，涉及內皮細胞功能紊亂、環境與遺傳、炎癥、氧化應激等。 研究結果顯示MIAT基因的 rs150465374與HT密切相關，并作為高血壓發生的獨立因素[39]。Azat等[18]研究結果表明AMI患者的MIAT與HT相關。MIAT能影響血管緊張素轉換酶基因的表達，或影響腎素-血管緊張素-醛固酮軸（RAA軸）進而調節血壓 [40]。因此，MIAT可能參與HT的發病過程，但詳細機制還需探索。

1.8 其他心血管疾病與MIAT Zhu等[41]研究發現，與正常對照組相比，189例缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）患者外周血白細胞中MIAT表達明顯上調，且高表達MIAT的IS患者比低表達MIAT的IS患者預后更差，這預示MIAT可能成為診斷IS和判斷預后的標志物。Yan等[42]研究發現MIAT參與糖尿病患者視網膜微血管功能紊亂，實時定量聚合酶鉗式反應（PCR）分析顯示糖尿病小鼠視網膜和內皮細胞MIAT水平明顯升高，敲除MIAT能緩解視網膜血管滲漏，MIAT還影響視網膜微血管的穩定性。此外，糖尿病患者視網膜中血管內皮生長因子被上調，通過沉默MIAT可減少上調作用， MIAT與miR-150-5p結合能促進血管內皮生長因子的表達，進而形成異常血管。敲除MIAT基因可提高心功能、抑制心肌間質纖維化，影響心肌毛細管密度[43]。因此，推測其在心血管疾病發生發展中起到重要作用。

2 結語

目前，MIAT已顯示出作為心血管疾病調節因子的特有魅力，見圖1。用相關藥物或靶基因調控患者異常表達的MIAT，或許有助于減慢心血管疾病的進程。綜上所述，MIAT有可能作為診斷心血管疾病標志物或治療心血管疾病的靶點，還需深入研究。

圖1 總結MIAT在心血管疾病中的扮演的角色

注：AS：動脈粥樣硬化；AMI：急性心肌梗死；AF：心房顫動；HCM：心肌肥厚；DCM：糖尿病心肌??；SCM：膿毒癥心肌病

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