急性缺血性腦卒中患者重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓后出血性轉化的影響因素及其預測價值

牛鳳蓮 高麗紅

作者簡介：牛鳳蓮，大學本科，主管技師，研究方向：醫學檢驗。

【摘要】目的 分析急性缺血性腦卒中（AIS）患者重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓后出血性轉化（HT）的影響因素及預測價值，為臨床治療提供參考。方法 選取2021年7月至2023年7月利津縣中心醫院接受rt-PA溶栓治療的150例AIS患者為研究對象，進行回顧性分析，根據患者rt-PA溶栓治療后是否發生HT分為HT組（32例）和非HT組（118例）。比較兩組患者一般資料及纖維蛋白原（FIB）水平、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板計數（PLT）系統免疫炎癥指數（SII）；采用Logistic回歸分析AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估FIB、NLR聯合SII對AIS患者rt-PA溶栓后HT的預測價值。結果 兩組患者發病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數、NLR、PLT、SII指標比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。多因素Logistic回歸結果顯示：FIB、NLR、PLT、SII是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素（均P<0.05）。ROC曲線分析結果顯示：FIB、NLR、SII聯合預測AIS患者rt-PA溶栓后HT的曲線下面積（AUC）為0.923，靈敏度為76.80%，特異度為92.40%，均優于FIB、NLR、SII單獨預測。結論 FIB、NLR、SII是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素，且FIB、NLR、SII三者聯合對AIS患者rt-PA溶栓后HT具備一定的預測價值，均高于各指標單獨預測。

【關鍵詞】急性缺血性腦卒中；重組組織型纖溶酶原激活劑；出血性轉化；纖維蛋白原；中性粒細胞與淋巴細胞比值；系統免疫炎癥指數

【中圖分類號】R743.34 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.05.0086.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.029

在急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療中，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）溶栓是一種有效的治療方式[1]。rt-PA可迅速溶解血栓，有助于恢復腦組織血流，挽救缺血半暗帶，保護血管內皮細胞[2]。然而，rt-PA溶栓后患者可能出現出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）、再灌注性腦損傷及血管再閉塞等嚴重并發癥。HT還會引發腦疝、腦組織水腫等癥狀，導致神經系統進一步損傷，使患者致殘率和病死率增高[3]。近年來，AIS患者rt-PA溶栓后HT的預測指標成為研究熱點。其中，纖維蛋白原（FIB）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、系統免疫炎癥指數（SII）可反映患者的炎癥狀態、凝血功能及血管內皮功能等方面信息，可為AIS患者溶栓后HT提供有力依據[4-5]?；诖?，本研究分析AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素及其預測價值，以期為臨床提供更精準的風險評估工具，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年7月至2023年7月利津縣中心醫院接受rt-PA溶栓治療的150例AIS患者為研究對象，進行回顧性分析，根據患者rt-PA溶栓后是否發生HT分為HT組（32例）和非HT組（118例）。本研究經利津縣中心醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中AIS的診斷標準，且經影像學檢查確診；⑵發病時間約4.5 h；⑶均接受rt-PA溶栓治療；⑷臨床資料完整；⑸HT組患者符合rt-PA溶栓后HT的診斷標準[7]。排除標準：⑴其他因素引起的腦卒中，如蛛網膜下腔出血等；⑵嚴重凝血功能障礙者；⑶認知障礙者。

1.2 研究方法 ⑴一般資料。比較兩組患者性別、年齡、身高、BMI、居住地區、吸煙史、飲酒史、是否合并其他慢性疾病、發病至溶栓時間等資料。⑵血液采集。所有患者術前均禁食12 h，采集患者次日清晨空腹靜脈血4 mL，以3 500 r/min轉速、10 cm半徑，離心10 min分離血清，采用凝固法測定FIB水平，試劑盒及配套質控品均購自深圳晶美生物制品公司。使用全自動血細胞分析儀（日本希森美康，國械注進20162220784，型號：Sysmex-XN2000）進行血小板（PLT）、中性粒細胞及淋巴細胞計數檢測，并計算NLR及SII，試劑為原裝配套熒光染液、溶血劑和稀釋液。NLR＝中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，SII=（PLT×中性粒細胞計數） /淋巴細胞計數。

1.3 觀察指標 ⑴比較兩組患者一般資料（性別、年齡、身高、BMI、居住地區、吸煙史、飲酒史、是否合并其他慢性疾病、發病至溶栓時間）及FIB水平、中性粒細胞及淋巴細胞計數、NLR、PLT、SII水平。⑵采用Logistic回歸分析AIS 患者rt-PA溶栓后HT的影響因素。⑶繪制受試者工作（ROC）曲線評估FIB、NLR聯合SII指數對AIS患者rt-PA溶栓后HT的預測價值。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料用（x）表示，采用t檢驗；計數資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗。采用Logistic回歸模型分析AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素。預測價值采用ROC曲線分析。 P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、身高、BMI、居住地區、吸煙史、飲酒史、是否合并其他慢性疾病、發病至溶栓時間及淋巴細胞計數比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；兩組患者發病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數、NLR、PLT、SII水平比較，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

組別 HT組（32例） 非HT組（118例） t/χ2值 P值

性別[例（%）]

男 14（43.75） 69（58.47） 2.208 0.137

女 18（56.25） 49（41.53）

年齡（歲，x） 49.63±9.52 50.89±9.66 0.655 0.513

身高（cm，x） 168.52±7.63 169.72±7.42 0.806 0.421

BMI（kg/m2，x） 24.52±3.26 24.44±3.41 0.118 0.905

居住地區[例（%）]

農村 15（46.88） 68（57.63） 1.177 0.278

城市 17（53.13） 50（42.37）

吸煙史[例（%）]

有 10（31.25） 46（38.98） 0.642 0.422

無 22（68.75） 72（61.02）

飲酒史[例（%）]

有 8（25.00） 48（40.68） 2.645 0.104

無 24（75.00） 70（59.32）

合并其他慢性疾病

[例（%）]

有 17（53.13） 46（38.98） 2.067 0.151

無 15（46.88） 72（61.02）

發病至溶栓時間

（h，x） 3.58±0.83 3.20±0.79 2.388 0.018

FIB（g/L，x） 4.11±1.05 6.37±2.02 6.099 <0.001

中性粒細胞計數（×109/L，x） 4.34±0.78 3.50±1.03 4.288 <0.001

淋巴細胞計數

（×109/L，x） 1.34±0.31 1.33±0.41 0.128 0.898

NLR （%，x） 3.40±1.01 2.90±1.26 2.070 0.040

PLT（×109/L，x） 151.24±33.10 126.46±50.54 2.622 0.009

SII（x） 519.56±213.10 360.18±206.63 3.844 <0.001

注：HT：出血性轉化；FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLT：血小板計數；SII：系統免疫炎癥指數。

2.2 AIS患者rt-PA溶栓后HT的多因素Logistic回歸分析 根據患者rt-PA溶栓后是否發生HT為因變量（1=HT組，2=非HT組），以發病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數、NLR、PLT、SII為自變量進行賦值，見表2。多因素Logistic回歸分析結果顯示：FIB、NLR、PLT、SII水平是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素（均P<0.05），見表3。

表2 量化賦值表

因素 賦值方式

發病至溶栓時間 原值輸入

FIB 原值輸入

中性粒細胞計數 原值輸入

NLR 原值輸入

PLT 原值輸入

SII 原值輸入

注：FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLT：血小板計數；SII：系統免疫炎癥指數。

表3 AIS患者rt-PA溶栓治療后發生HT的多因素Logistic

回歸分析

變量 β值 SE值 Wald χ2值 P值 OR值 95%CL

發病至溶栓時間 ? 0.145 0.398 0.132 ? ?0.716 1.156 0.530～2.521

FIB -1.754 0.403 18.989 <0.001 0.173 0.079～0.381

中性粒細胞計數 -0.556 0.307 3.291 ? ?0.070 0.573 0.314～1.046

NLR -0.838 0.326 6.624 ? ?0.010 0.433 0.229～0.819

PLT -0.040 0.012 10.323 ? ?0.001 0.961 0.938～0.985

SII ? 0.008 0.003 8.805 ? ?0.003 1.008 1.003～1.014

注：AIS：急性缺血性腦卒中；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；HT：出血性轉化；FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLT：血小板計數；SII：系統免疫炎癥指數。

2.3 影響AIS患者rt-PA溶栓后HT的ROC預測分析 ROC曲線分析結果顯示：FIB、NLR、SII聯合預測AIS患者rt-PA溶栓后HT的曲線下面積（AUC）為0.923（95%CI：0.864～0.981），靈敏度為76.80%，特異度為92.40%，高于FIB、NLR、SII指數單獨預測，見表4、圖1。

表4 影響AIS患者rt-PA溶栓后HT的ROC預測分析

指標 AUC SE值 95%CI P值 靈敏度（%） 特異度（%）

FIB 0.880 0.038 0.807～0.954 <0.001 63.80 76.30

NLR 0.653 0.049 0.557～0.749 0.008 31.00 46.60

SII 0.604 0.050 0.506～0.701 0.023 27.60 43.20

三者聯合 0.923 0.030 0.864～0.981 <0.001 76.80 92.40

注：AIS：急性缺血性腦卒中；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；HT：出血性轉化；FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；SII：系統免疫炎癥指數；AUC：曲線下面積。

圖1 FIB、NLR、SII及三者聯合預測AIS患者rt-PA溶栓后HT的ROC曲線

注：FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；SII：系統免疫炎癥指數；AIS：急性缺血性腦卒中；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；HT：出血性轉化；ROC：受試者工作特征。

3 討論

AIS是臨床常見的神經系統疾病，易導致患者發生嚴重的神經功能障礙，并降低患者生活質量。隨著醫學技術的不斷進步，rt-PA溶栓已成為AIS治療的重要方式，其通過迅速溶解血栓，恢復受損腦組織的血液灌注，從而減輕癥狀、改善預后[8]。然而，多項研究證實rt-PA溶栓治療AIS易引起并發癥，其中HT可能導致嚴重的神經系統損傷，直接影響患者的生存質量，甚至危及生命[9]。以往研究中，雖已提出生化指標和臨床特征可用于預測患者出現HT的風險，但由于該病病因復雜、個體差異及治療過程中的動態變化等因素，其預測的準確性和可靠性仍有局限性[10]。因此，尋找較高靈敏度性和特異度的生物學指標并建立更精準的預測模型，成為目前研究的熱點。

FIB、NLR聯合SII作為潛在的生物標志物，在AIS患者的疾病進展、治療效果及患者生存率方面具有重要的臨床研究價值[11]。本研究結果顯示，兩組患者發病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數、NLR、PLT、SII水平等指標比較，差異均有統計學意義。Logistic回歸分析結果顯示：FIB、NLR、PLT、SII為AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素。分析其原因：⑴FIB是凝血因子的一種，與血栓形成密切相關，當AIS發生后機體會自動啟動凝血反應，激活纖溶系統，通過負反饋機制及時調節凝血和纖溶程度，確保血液能夠正常流動而不引發血栓形成[12]。當AIS患者接受rt-PA溶栓治療后，rt-PA會將FIB轉化為纖溶酶，增加纖溶活性，降低機體凝血反應，但在溶栓治療過程中，FIB轉化過多可能導致纖溶活性過強，增加血管壁被破壞的可能性，進而引發HT。⑵中性粒細胞在免疫系統中起重要作用，腦梗死后，受損的腦組織會引發炎癥反應，導致中性粒細胞聚集，溶栓治療將引起炎癥反應的加劇，進而誘發HT；淋巴細胞一般不直接參與血栓形成或溶栓過程，但溶栓治療后血管通透性增加，血液中的血小板、淋巴細胞更易穿過血管壁，導致出血的風險增加。NLR是中性粒細胞計數與淋巴細胞計數之比，NLR的升高提示炎癥反應的加劇，而在AIS患者中，這與神經系統的損傷和HT的發生相關，NLR高水平會加速血管壁的破壞，增加血管通透性，從而增加了HT發生的風險[13]。⑶血小板的主要功能之一是在血管受損時形成血栓，以止血和修復受損的血管，是機體對受損組織免疫反應的一部分。AIS患者由于腦組織受到缺血和缺氧的影響，炎癥信號可能過度激活和釋放血小板，導致血小板升高。血小板升高是機體對于炎癥刺激的一種自然響應，以應對受損組織的修復和保護。然而，過度的激活可能會增加出血的風險，特別是在受損的血管周圍。⑷SII通過對白細胞計數、中性粒細胞和PLT進行計算，相比計數更能反映機體炎癥狀態。當AIS發生后，中性粒細胞會在30 min至數小時內到達腦實質，并在3 d內達到峰值，然后逐漸減少。到達腦實質的中性粒細胞可釋放多種促炎性介質，如基質金屬蛋白酶、活性氧及水解酶，破壞內皮細胞基底膜和血腦屏障并損害腦組織，導致腦水腫及HT[14]。在AIS發病后，中性粒細胞計數立即呈指數級下降，較低的中性粒細胞可作為嚴重腦損傷的標志，預示神經功能轉歸不良。當發生急性腦缺血時，PLT過度激活和聚集可能導致血栓形成和血管閉塞；此外，活化的PLT還可誘導炎癥反應導致血栓不穩定。白細胞和血小板聚集在腦缺血區域誘導炎癥反應，二者相互作用、相互影響，導致血腦屏障破壞，進而增高HT風險[15]。本研究結果顯示，FIB、NLR聯合SII指數對AIS患者rt-PA溶栓后HT的預測價值高，提示FIB、NLR、SII指數三者聯合可提高預測rt-PA溶栓后HT的準確性，具有重要的臨床意義和價值。

綜上所述，FIB、NLR、PLT、SII水平是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素，且FIB、NLR、SII三者聯合檢測對AIS患者rt-PA溶栓后HT有較高預測價值，均高于各指標單獨預測。

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