炎癥因子與腫瘤

廣西醫科大學，廣西 南寧 530021

炎癥是具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的復雜的防御反應。炎癥的反應過程包括一系列復雜的生理變化，其中心環節是血管反應，即:液體和白細胞的滲出。150年前，Virchow最初發現慢性炎癥與癌變之間存在關聯，隨著研究的進展，發現慢性炎癥和感染是腫瘤發生的一個重要的原因。流行病學調查顯示，超過25%的癌癥都是由于慢性感染或其他類型的慢性炎癥所引起的［1］。炎癥的來源是很廣泛的，包括微生物和病毒感染、接觸過敏源和自身免疫性疾病。急性炎癥反應通常是有益的，尤其是在微生物感染和組織損傷應答中。一個調控良好的免疫系統可以抑制腫瘤的產生［2］。但是，慢性炎癥是有害的，通?？梢源偈辜毎┳?。慢性炎癥有多種可以致癌的機制，這包括誘導基因突變、促進血管生成、改變基因狀態和促進細胞增殖等方面。炎癥可以改變癌基因和抑制癌基因 (包括蛋白質編碼基因和非編碼小分子RNA基因)的表達和轉化，以促進細胞向惡性轉變。

而炎癥致癌的作用，主要通過一些炎癥因子作為媒介，其中大量的活性氧和氮類，炎性細胞因子和趨化因子的異常表達，增加環氧合酶 －2(COX－2)和核因子 κB(NFκB)等因素是引起癌變的有利條件。這些因子相互作用，促進腫瘤的發生和發展。

1 炎癥因子促進腫瘤生長

在炎癥致癌的過程中，炎癥因子主要是通過改變細胞的生存微環境，起到促進細胞增殖的作用以及誘導細胞的致癌或抑癌基因的突變來起作用的。

NFκB是炎癥致癌過程中主要的調節因子。在正常情況下，NFκB被kappa B抑制，在炎癥的刺激下，kappa B磷酸化而抑制作用消失，這使得活化的NFκB進入細胞核而激活靶基因，包括轉錄炎癥有關基因 (如:細胞因子和趨化因子，一氧化氮合酶 (NOS)2，COX－2和腫瘤壞死因子(TNF)α)。NFκB通過增加幾種促進細胞周期基因的表達量，促進細胞增殖，形成了致癌的微環境。NFκB在炎癥引起的癌癥中起著不可或缺的作用。在移植瘤模型中，NFκB活性增加可導致腫瘤體積增大，抑制NFκB的作用，將減少肝癌和結腸癌的發生率［3］。

內源性活性氧、活性氮 (O2－、NO、H2O2、OH、ONOO－、HOCL)的主要來源是天然免疫細胞 (巨噬細胞、白細胞)。在炎癥的急性期，“呼吸爆發”可引起這些化合物的釋放，從而在病原的清除中發揮重要作用［4］。持續的炎癥 (慢性炎癥)使細胞長期暴露于ROS/RNS環境中，這將導致基因組改變 (DNA鏈斷裂和堿基修飾)、脂質和蛋白質的過氧化、通過翻譯后修飾激活信號傳導 (即RNS是MAPK和AP－1信號轉導的介質;通過ATM或ATR，NO能誘導p53的翻譯后修飾)，或特異誘導抗凋亡基因(AIF)［5，6，7］。這些機理使 ROS/RNS 產物及天然免疫系統與腫瘤的增殖、侵襲、血管生成和轉移聯系起來。此外，氧化應激還與DNA甲基轉移酶 (DNMT－1)活性或MBP結合力的受損有關，從而將氧化應激與表觀遺傳學改變聯系起來［8］。更新的研究表明，ROS誘導的應激可引起組蛋白去乙?；福?及DNMT－1的募集，從而導致啟動子的超甲基化和基因沉默［9］。高濃度的一氧化氮可導致DNA損傷，刺激腫瘤生長和增強其侵襲浸潤的能力。

使用可拮抗COX－2作用的非甾體類抗炎藥，可使大腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等惡性腫瘤的風險降低。臨床研究表明，非甾體類抗炎藥可阻止結腸腺瘤的形成，從而發現COX–2可作用于結腸癌的早期階段［10，11，12］。

CXCL1是第一種被發現的，可促進黑色素瘤生長的趨化因子;IL－6與異構的gp130/IL－6受體結合后，可激活激酶/信號轉導和轉錄激活因子信號通路，導致多種癌基因表達增加。最近已證明在結腸癌中IL－6與炎癥介導的腫瘤啟動和增殖有關［13］。有兩個研究小組已證實:在小鼠DSS/AOM模型中，－6缺失的小鼠并不會患結腸炎相關的惡性腫瘤;在腸上皮細胞中，IL－6的作用由 STAT3介導［14，15］。

2 炎癥因子促進腫瘤血管生成及腫瘤轉移

炎癥反應與腫瘤轉移的血管生成的信號通路幾乎一致。其中，COX－2在腫瘤血管生成中起著關鍵作用。環氧合酶2(COX－2酶)是一種炎癥反應介質，很容易受到炎癥刺激，它能催化前列腺素的生產，包括前列腺素E2和血栓素A2(TXA2)［16，17］。在小鼠模型中，角膜新生血管的地區可檢測到環氧合酶表達上調［18］，而當COX－2被抑制時，血管生成被阻斷［19］。

趨化因子也是腫瘤血管生成和轉移中最受到重視的因子。IL －1α和IL －1β特異性結合I型中IL －1受體，誘發炎癥的反應。IL－1α/β信號，與類風濕關節炎、感染性休克、移植物抗宿主病、動脈硬化、哮喘、成人T細胞白血病、多發性骨髓瘤等疾病的血管生成有關。用IL－1α/β，腫瘤壞死因子－α和活性氧類刺激體外的血管內皮細胞和腫瘤細胞，將導致VEGF－A，FGF－2，IL－8和纖溶酶原的增加［20，21，22］。動物實驗證實，IL －1α 和 IL －1β 是血管生成和腫瘤生長、浸潤和轉移的必要因子［23，24，25，26］。在移植癌細胞模型中，這些刺激血管生成炎性細胞因子是通過上調增強各血管生成因子和基質金屬蛋白酶來產生作用的，因為敲除IL－1α和白細胞介素－1β可阻斷這種作用。

CXCR4/CXCL12軸目前被認為是腫瘤轉移中最主要的機制。已經發現其表達上調與多種惡性實體瘤的侵襲和轉移相關。Müller等報道，人乳腺癌細胞系高表達趨化因子受體CXCR4及CCR7，乳腺癌原發灶及轉移灶也高表達CXCR4和CCR7，而在乳腺癌最常見的轉移部位如淋巴結、肺、肝臟和骨髓則高水平地表達其配體基質細胞衍生因子1(SDF－1)(CXCL12)和CCL21［27］。在嚴重聯合免疫缺陷小鼠制作的人乳腺癌移植瘤模型中使用抗CXCR4的單克隆抗體能有效地抑制肺部轉移，提示趨化因子及受體的同步高表達在決定乳腺癌器官特異性轉移部位上起著非常關鍵的作用，也說明抗CXCR4單克隆抗體在抗腫瘤方面具有應用價值。越來越多的研究證實，趨化因子受體與腫瘤的侵襲與轉移有關。Kato等對79例患者手術切除的乳腺浸潤性導管癌組織進行的研究表明，所有患者的癌組織均表達CXCR4，而高表達者伴有廣泛的淋巴結轉移，提示CXCR4在乳腺癌淋巴轉移中起重要作用［28］。李芳等研究指出，CXCR4/CXCL12在卵巢癌組織以及癌性腹水中含量增加，由此推出CXCR4/CXCL12系統與卵巢癌有密切關系［29］。

3 炎癥因子在腫瘤治療中的作用

Van－Rooijen開發了一種新的，針對巨噬細胞的靶向藥物。這種藥物可減少腫瘤血管的生成，而且可抑制表達IL－1β 的肺癌的腫瘤生長［30］。通過阻斷 NFκB 和 AP －1，以及選擇性的COX－2抑制劑，可有效抑制IL－8刺激依賴的血管生成作用和減少MMP－9的產生［19，31］。Li等研究證明，CXCL1、CXCR2的中和抗體可以抑制高轉移結腸癌細胞株的增殖能力［32］。Huang等報道，將人類黑色素瘤細胞系注入裸鼠制作動物模型，然后給予抗IL－8抗體治療，3周后與對照組相比較，腫瘤的生長和轉移受到明顯抑制，且抗IL－8抗體顯著抑制了基質金屬蛋白酶2啟動子活性和膠原酶活性，降低了基質金屬蛋白酶2表達和血管生成，增加了腫瘤細胞的凋亡，可見抗IL－8抗體對治療黑色素瘤有重要意義［33］。Lin等報道，特異的抗IL－8中和抗體可抑制IL－8介導的腫瘤侵襲和血管新生［34］。Ping等對惡性神經膠質瘤的研究中，證實CXCR4在腫瘤治療中是一個重要的靶點，抗腫瘤藥物“諾帝”可以抑制CXCR4介導產生腫瘤血管原性細胞因子IL－8及血管內皮生長因子，從而影響腫瘤的發展進程［35］。

4 結語

雖然炎癥因子的生物學作用的分子機制及其與其他細胞因子之間的相互作用機制還沒完全明了，但是炎癥因子在腫瘤生物治療中的作用已受到國內外學者的廣泛關注。通過可致癌的各種炎癥因子的受體拮抗劑、抑制劑、中和體以及炎癥因子修飾物來阻斷異常的信號轉導通路，應該可在一定程度上阻止腫瘤的發生及阻斷其浸潤轉移。炎癥因子及其受體的應用有望成為新的腫瘤治療策略與手段。

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