辛伐他汀對冠心病患者血漿氧化還原態的影響*

黃彥生 吳 彧 孫 琳 趙士超 段紅艷 吳金濤 王樹人

氧化應激與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┟芮邢嚓P[1]，冠心病患者血漿氧化還原態向氧化方向發生偏移[2]。辛伐他汀除具有調脂功能以外，還具有抗動脈粥樣硬化的功能，但有關其對冠心病患者血漿氧化還原態的影響尚少見報道。本研究對比觀察了辛伐他汀和降膽固醇藥物考來烯胺對冠心病患者調脂作用及對血管內皮功能、氧化還原態的影響，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 依據2001年中華醫學會心血管病學分會等制定的冠心病診斷標準，選擇2006年3月—2007年9月河南省人民醫院心內科住院的冠心病患者。排除風濕性心臟病、肺心病、原發性心肌病、心肌炎、大動脈炎、嚴重的肝、腎功能不全、腎病綜合征、難以控制的糖尿病、惡性腫瘤、精神病及隨訪資料不完整者。將符合納入標準的112例冠心病患者按就診順序，用隨機數字表方法分為辛伐他汀組（56例）和考來烯胺組（56例），2組一般情況具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般情況比較 （±s）

表1 2組患者一般情況比較 （±s）

均 P>0.05

組別辛伐他汀組考來烯胺組t或 χ2性別（男/女）30/26 29/27 0.856年齡（歲）56.45±11.91 57.24±12.12 0.929病程（年）9.16±8.89 8.97±8.65 1.347體質指數（kg/m2）25.04±2.96 24.98±2.79 1.322

1.2 治療方法 2組均給予β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、阿司匹林、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等常規藥物治療，辛伐他汀組、考來烯胺組分別有39、41例每早口服5-單硝酸異山梨醇酯緩釋膠囊50 mg。辛伐他汀組在常規治療基礎上加用辛伐他?。ㄉ唐访娼抵?，杭州默沙東制藥公司生產）20 mg每晚口服；考來烯胺組給予考來烯胺（商品考來烯胺散，厚生藥業有限公司生產），第1周每天4 g口服，第2周每天8 g口服，第3周及以后每天12 g口服，均連服8周。

1.3 指標測定 治療前及治療8周后晨起空腹抽取肘正中靜脈血，分離出血清或血漿備用。

1.3.1 血脂 膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）采用酶法以Beckman試劑測定，低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）采用過氧化氫酶（catalase，CAT）清除法測定。

1.3.2 血管內皮功能指標 采用特異性放射免疫均相競爭法直接測定血漿中內皮素-1（ET-1），ET-1試劑盒購自解放軍總醫院東亞免疫技術研究所。一氧化氮（NO）試劑盒購自法國Coulter公司，采用硝酸還原酶法測定血清中NO。所有檢測嚴格按說明書操作。

1.3.3 氧化還原態指標 還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）和氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）按熒光分光光度法測定。GSH/GSSG氧化還原電位值根據公式 Eh(GSH/GSSG)＝E0＋（RT/2F）ln（GSSG/GSH2）計算。其中 E0為GSH/GSSH的標準電位值，血液pH=7.4時，標準E0為-264mV，R為氣體常數，T為絕對溫度，F為Faraday常數[3]。

1.4 統計學處理 全部數據采用SPSS 10.0軟件包進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，均數間的比較采用成組t檢驗或配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

治療8周后，辛伐他汀組1例因轉氨酶升高3倍退出試驗，考來烯胺組3例因惡心腹脹、Q-T間期延長退出試驗。

2.1 2組降脂療效的比較 治療8周后，辛伐他汀組TC、LDL-C和TG明顯減低；考來烯胺組TC和LDL-C明顯減低，TG無明顯變化。2組相比TC和LDL-C治療前后差異無統計學意義，治療前后TG差異有統計學意義，見表2。

表2 2組降脂療效的比較 （mmol/L，±s）

表2 2組降脂療效的比較 （mmol/L，±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，表3、4 同

組別 n辛伐他汀55考來烯胺53辛伐他汀考來烯胺55 53治療前治療后t治療前治療后t治療前后差值治療前后差值t TC 5.68±1.47 3.94±1.36 3.915**5.73±1.52 4.15±1.29 3.760**1.71±0.13 1.64±0.11 1.953 LDC-C 3.43±1.36 2.28±1.11 4.160**3.47±1.35 2.56±1.06 4.035**1.13±0.29 0.98±0.27 1.874 TG 1.73±0.6 6 1.45±0.59 2.187*1.72±0.67 1.69±0.57 1.893 0.32±0.09 0.15±0.06 2.620*

2.2 2組內皮功能變化 治療8周后，辛伐他汀組NO升高，ET-1減低，NO/ET-1升高；考來烯胺組NO、ET-1和NO/ET-1變化差異均無統計學意義。2組治療前后NO、ET-1和NO/ET-1改變差異均有統計學意義，見表3。

表3 2組血管內皮功能變化比較 （±s）

表3 2組血管內皮功能變化比較 （±s）

組別 n辛伐他汀55考來烯胺53辛伐他汀考來烯胺55 53治療前治療后t治療前治療后t治療前后差值治療前后差值t NO（μmol/L）48.41±16.53 64.40±18.86 3.725**48.13±15.92 49.42±17.51 1.469 15.71±4.33 2.29±1.71 3.953**ET-1（ng/L）154.43±63.06 121.71±59.11 2.168*154.77±62.35 151.36±58.56 1.135 32.19±14.58 3.48±1.27 2.374*NO/ET-1 0.31±0.16 0.53±0.19 3.987**0.31±0.17 0.32±0.17 1.543 0.26±0.10 0.12±0.07 4.621**

2.3 2組氧化還原態變化比較 治療8周后，辛伐他汀組GSH和GSH/GSSG增高，GSSG和Eh(GSH/GSSG)減低；考來烯胺組以上指標變化均無統計學意義。2組治療前后上述指標改變差異均有統計學意義，見表4。

表4 2組氧化還原態變化比較 （±s）

表4 2組氧化還原態變化比較 （±s）

組別 n辛伐他汀55考來烯胺53辛伐他汀考來烯胺55 53治療前治療后t治療前治療后t治療前后差值治療前后差值t GSH（μmol/L）284.23±38.23 321.27±56.47 3.894**284.31±38.05 289.46±40.89 1.435 33.16±13.24 5.97±2.35 4.953**GSSG(μmol/L)34.51±1.74 31.92±1.59 2.325*34.23±1.72 33.28±1.66 1.169 3.52±1.04 1.08±0.39 2.374*GSH/GSSG 8.24±1.18 10.06±1.70 4.168**8.31±1.21 8.61±1.27 1.479 1.91±0.72 0.32±0.08 4.726**Eh(GSH/GSSG)(mV)-135.83±1.34-142.61±1.39 3.687*-136.03±1.37-137.23±1.65 1.398 6.87±1.13 1.29±0.32 2.621*

3 討論

目前發現，膽固醇異常升高、高血壓、糖尿病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等動脈粥樣硬化發病的諸多危險因素中及在分子水平的損傷機制中都有氧化應激的參與，氧化應激通過引起脂質過氧化及內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞的氧化損傷繼而促進動脈粥樣硬化的發生發展，氧化應激與動脈粥樣硬化的發病關系密切[1]。但機體對于氧化應激又有著非常強大的防御和拮抗機制，兩者的平衡構成了機體內環境的一個重要穩態機制，被稱為氧化-還原態[4]。

GSH/GSSG被認為是細胞中主要的氧化還原緩沖對（redox buffer），GSH可清除活性氧（ROS），維持生物大分子的巰基（-SH）活性中心，使維生素（Vc）和α-生育酚維持還原狀態，反應中GSH被氧化為GSSG后，在GSSG還原酶催化下，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）傳遞氫，GSSG可被重新還原為GSH，遂可重復利用[5]。另一方面，蛋白質分子中大量的二硫鍵(-S-S-)結構亦與蛋白質的功能密不可分，這需要一定的氧化態維系。因此，機體內必有一個相當恒定的GSH/GSSG氧化-還原態[6]。資料顯示，不同類型的細胞中GSH/GSSG氧化還原電位一致，并與細胞的增殖、分化及凋亡等有關[7]。目前認為，血漿中GSH/GSSG可一定程度上反應機體氧化還原內穩態的改變，GSH/GSSG向氧化方向偏移時可產生類似過氧化氫增多時產生的氧化損傷效應[8]。因此，本研究選擇測量GSH/GSSG作為反映機體氧化還原態的一個主要指標，以探討GSH/GSSG氧化還原態的改變在動脈粥樣硬化中的作用。本研究前期工作發現動脈粥樣硬化患者GSH/GSSG氧化還原對向氧化方向偏移[5]。本研究提示，辛伐他汀和考來烯胺對冠心病患者均可有效降脂，但僅辛伐他汀對冠心病患者血管內皮功能有一定的保護作用，且可糾正冠心病患者GSH/GSSG氧化還原對向氧化方向偏移。

因此，了解冠心病患者的氧化還原態，特別是GSH/GSSG的氧化還原態，糾正其偏移，可能是針對動脈粥樣硬化發生、發展的氧化應激損傷機制的一條合理思路，有必要從矯正GSH/GSSG氧化還原態偏移的角度觀察其對動脈粥樣硬化發生、發展的影響。

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