賴諾普利治療系統性紅斑狼瘡患者尿蛋白的臨床研究

朱芳曉,周潤華,石宇紅,李寶貞,莫漢有

（桂林醫學院附屬醫院風濕免疫科,廣西541001）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種可導致全身多臟器損害的自身免疫性疾病,臨床上大約有90%SLE患者有腎臟受累表現,其中最常見的為蛋白尿,最終可出現腎功能衰竭。針對SLE患者的腎臟損害,臨床上常用糖皮質激素及環磷酰胺沖擊治療,但仍有約30%患者對環磷酰胺等免疫抑制劑治療無效。賴諾普利治療SLE患者尿蛋白在國內鮮有報道。本研究采用賴諾普利治療72例SLE患者尿蛋白,發現該藥降尿蛋白作用明顯,可作為激素或其他免疫抑制劑無效的SLE患者尿蛋白的主要治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2006年1月至2009年3月門診及住院患者中72例符合1997年WHO診斷標準的SLE患者,均有持續性蛋白尿而腎功能正常且已接受過皮質激素及免疫抑制劑治療卻未見明顯療效,即尿蛋白無明顯好轉并排除其他疾病所致尿異常及腎功能異常者。其中男26例,女46例,年齡16～66歲,平均（28.1±10.1）歲。入選標準為尿蛋白量24h≥0.5g,按治療方法隨機分成治療組39例和對照組33例。治療組39例中女25例,男14例,年齡16～63歲,平均40.5歲；病程3～20年,平均6.28年。對照組33例,其中女21例,男12例,年齡19～65歲,平均42.5歲；病程3～20年,平均6.12年。兩組在年齡、性別、病程、尿蛋白量、病情嚴重程度等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予賴諾普利（宜昌長江藥業有限公司生產）10mg/d,總療程為8周。對照組除未加用賴諾普利外,其他治療方案同治療組。

1.3 觀察指標 24h尿蛋白定量：用考馬斯亮藍法測定,實驗前及實驗過程中每4周測定1次；血肌酐（Scr）：用全自動生化分析儀檢測,實驗前及實驗過程中每4周測定1次；平均動脈壓（MAP）：監測同側上肢血壓,2次/日,如果血壓波動幅度較大,則調整基礎降壓藥劑量以維持MAP恒定。該藥使用的安全性主要根據不良反應發生情況來判定,如刺激性咳嗽、低血壓、血鉀升高、肌酐升高、頭痛、頭暈、腹瀉、疲乏等。

1.4 療效判斷標準 以尿蛋白減少為療效判斷標準[1]。（1）完全緩解：24h尿蛋白量小于或等于150mg；（2）部分緩解：24h尿蛋白量比治療前減少50%以上；（3）部分有效：24h尿蛋白量比治療前減少30%～50%；（4）無效：24h尿蛋白的量比治療前減少30%以下。

1.5 統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件進行統計學處理,以α=0.05作為檢驗水準,以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 治療效果 8周時,兩組尿蛋白下降差異有統計學意義（P＜0.05）,見表1。

2.2 生化指標 治療組患者MAP治療前、后未見明顯波動（P＞0.05）,但24h尿蛋白量則呈明顯下降趨勢,第4周末和8周時與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。8周后兩組尿蛋白下降差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組血清肌酐（Scr）變化無顯著差異,見表2。

表1 兩組治療8周時療效比較（n）

表2 兩組患者治療前、后生化指標比較±s）

表2 兩組患者治療前、后生化指標比較±s）

*：P＜0.05,與治療前比較。

組別 M AP（mm Hg）24尿蛋白量（g/24h）Scr（μ mol/L）治療組治療前 110.8±5.3 2.15±0.86 75.12±23.19第4周末 90.8±6.5 1.02±0.68* 67.68±21.06第8周末 88.3±4.6 0.78±0.21* 76.10±20.07對照組治療前 100.3±6.2 2.09±0.82 76.12±22.23第4周末 92.3±5.4 1.58±0.75 77.10±21.13第8周末 90.2±3.5 1.53±0.96 78.36±22.97

2.3 肝腎功能、電解質測定 兩組在治療過程中均未發現肝腎功能異常,且電解質亦正常。

2.4 不良反應 治療組發生干咳1例,維持用藥1周后,干咳自行消失,其余均無頭暈、頭痛、腹瀉、疲乏等癥狀發生。

3 討論

SLE是一種多因素參與的自身免疫性疾病,患者在免疫學上的突出表現是血中有多種自身抗體,并通過免疫復合物沉積等途徑,造成幾乎每一系統、每一器官受累[2]。腎臟是SLE主要受累器官之一,可以表現為無癥狀性蛋白尿或急進性腎炎,隨著現代醫學的發展對SLE尿蛋白能有所控制,但很難達到完全緩解[3]。一旦發展到終末期腎病只能靠透析和腎移植進行治療。其主要病理改變之一是系膜細胞等腎臟固有細胞的過度增生。腎小球細胞過度增生及細胞外基質增多,導致腎小球纖維化,使狼瘡性腎炎病情不斷惡化[4]。因此早期診斷、早期治療才能更好地控制病情。本研究應用賴諾普利治療對激素或其他免疫抑制劑無效的SLE患者尿蛋白,發現其24h尿蛋白明顯降低,而對照組無明顯差異,提示賴諾普利具有保護腎功能的良好作用。

賴諾普利屬于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）,近年來大量的動物實驗及臨床實踐證明,它能延緩腎臟疾病進展[5]。長期的蛋白尿能引起腎小管上皮細胞損傷并誘使炎性因子和細胞外基質的產生,從而直接引起進行性腎損傷的病理變化[6]。

關于賴諾普利治療腎小球性蛋白尿作用機制,綜合起來有3點[7-8]：（1）慢性腎臟疾病的腎素血管緊張素系統常被激活,它收縮出球小動脈較入球小動脈明顯,使腎小球毛細血管壓升高,導致腎小球內高灌注,而賴諾普利則可以阻斷血管緊張素的作用,從而減少高灌注,降低尿蛋白的排泄；（2）體動脈壓降低,尿蛋白濾出減少；（3）賴諾普利可改善腎小球基底膜屏障功能,抑制系膜細胞增生及抑制細胞外基質積聚。有研究提示賴諾普利可抑制腎間質細胞增殖[9],對慢性間質纖維化具有良好的控制作用。在慢性腎臟疾病狀態下腎臟組織血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平升高,AngⅡ直接或通過促進血管收縮因子（內皮素）分泌,通過血流動力學及非血流動力學兩種作用促進蛋白尿的產生。ACEI能有效抑制AngⅡ的產生,通過降低腎小球內三高狀態（高壓、高灌注、高濾過）和改善濾過膜通透性來降低尿蛋白[10-12],賴諾普利對腎單位有獨特的作用,擴張腎小球出球小動脈甚于入球小動脈,以至降低腎小球內壓,減少蛋白的濾出[13]。

賴諾普利能有效降低SLE患者尿蛋白排泄,它能延緩SLE患者腎功能的進行性加重,而這一作用部分是通過其有效減少蛋白尿的途徑來發揮的?？紤]患者的耐受情況和ACEI的不良反應,本次實驗賴諾普利用量未達藥理最大劑量,至于其加大劑量是否有助于提高治療效果,有待進一步研究。

綜上所述,賴諾普利在治療SLE尿蛋白方面是一有價值的藥物,可作為激素或其他免疫抑制劑無效的SLE尿蛋白的主要治療措施。今后將繼續隨訪本研究中的兩組患者,并進一步擴大病例數量研究其療效。

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