高同型半胱氨酸血癥與神經系統疾病關系的研究進展

李新明綜述,李輝華審校

(南昌大學第一附屬醫院神經內科 330006)

高同型半胱氨酸血癥與神經系統疾病關系的研究進展

李新明綜述,李輝華△審校

(南昌大學第一附屬醫院神經內科 330006)

半胱氨酸;腦血管基底神經節疾病;癡呆,血管性;肌萎縮側索硬化

由于對腦卒中后神經功能損傷、血管性癡呆、肌萎縮側索硬化等疾病尚缺乏確實有效的治療措施,因此預防已知的腦血管疾病、血管性癡呆(vascular dementia,VD)、肌萎縮側索硬化(camyotrophic lateral sclerosis,A LS)的危險因素顯得尤為重要。腦血管病、血管性癡呆、肌萎縮側索硬化的患者,尤其是老年患者血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平升高非常常見。最近研究表明,高同型半胱氨酸(hyper homocysteine,HHcy)血癥是腦血管疾病的獨立危險因素,同時許多證據也提示HHcy與神經系統其他疾病如VD、ALS的發生和發展存在聯系。本文就 HHcy與上述疾病關系的研究進展作一綜述。

1 HHcy與腦血管疾病

1969年Mccully在對遺傳性HHcy血癥的兒童進行尸檢時發現體循環中存在廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化的病理表現,并由此提出HHcy可導致動脈粥樣硬化的學說。此后大量的研究發現,HHcy與腦血管疾病的發生存在關聯。近期的一項研究顯示HHcy是青年腦梗死和短暫性腦缺血發作患者腦缺血復發的一個獨立的危險因素,是頸動脈重度狹窄血栓形成的重要危險因素[1]。

莊愛霞等[2]對405例缺血性腦血管病患者的Hcy水平與顱內外血管狹窄的相關性研究結果顯示HHcy與顱內外血管狹窄程度存在密切相關性。Wright等[3]對血漿Hcy水平與MRI腦白質高信號體積的相關性進行了研究。在校正人口統計學和傳統的血管危險因素后發現,Hcy水平升高與腦白質高信號體積有關,得出血漿Hcy水平升高是腦白質損害的一種危險因素。劉險峰和張國華[4]通過測定100例缺血性腦白質疏松癥患者空腹總同型半胱氨酸(total homocysteine,THcy)水平,結果顯示缺血性腦白質疏松癥患者血漿THcy水平較正常對照組明顯升高,得出血漿THcy的升高與缺血性腦白質疏松癥的發生、發展有關。

目前,眾多研究顯示HHcy是腦血管病的危險因素,輕、中度HHcy血癥大多通過補充葉酸、維生素B6、維生素 B12等制劑可以得到有效的矯正。因此,在腦卒中人群中廣泛開展血漿Hcy檢測,并對HHcy血癥患者進行補充葉酸、B族維生素治療可能成為臨床防治腦卒中的一種新手段。

2 HHcy與VD

任何引起腦血管病的因素都有可能導致VD。中國流行病學調查顯示,≥65歲人群中VD患病率,男性為1.4%,女性為1.2%,總患病率為1.3%[5]。近年來的一些研究表明,HH-cy可能是血管性認知功能障礙的獨立危險因素[6]。

Wolter等[6]研究發現,HHcy與認知功能障礙之間呈正相關,且通過6個月的復合維生素的補充,可以提高認知功能評分。Sachdev[7]研究發現Hcy可損傷大腦和導致神經、精神異常,從而增加了VD的發病率。陳杭軍等[8]分組比較測定36例VD患者及36例健康老年人空腹血漿Hcy及血漿膽堿酯酶的濃度,發現VD患者血漿Hcy水平升高與VD發病有關,高水平Hcy可能是VD的危險因素之一。國外有大樣本流行病學研究發現,Hcy水平升高與認知功能障礙有關,表現在視空間技能、記憶、非文字記憶、信息處理速度等認知領域[9-10]。

大量研究表明HHcy是VD的危險因素,使認知功能下降。目前尚未發現降低血漿Hcy水平能夠改善認知功能障礙,對于降低Hcy水平能否有效防治VD需要進一步研究。

3 HHcy與ALS

國外實驗研究表明,Hcy升高可導致氧化應激及DNA損傷[11]?；A研究也表明,HHcy介導的谷氨酸的興奮性毒性作用、鈣離子超載、自由基的毒性作用、線粒體功能異常是ALS前角運動神經元損傷的重要因素[12-13]。

王敏健等[14]采用斷面研究臨床及肌電圖檢查確診的ALS患者21例,40例健康者為對照組,檢測兩組受檢者 Hcy、葉酸、維生素 B12水平。結果發現,ALS組 Hcy水平[(17.65±11.23)μ mol/L]顯著高于對照組[(10.32±6.72)μ mol/L],ALS組葉酸水平[(9.52±2.57)ng/mL]明顯低于對照組[(13.56±3.23)ng/mL],維生素B12水平兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。得出Hcy水平升高與A LS密切相關,可能參與了ALS的病理生理過程的結論。以上研究表明Hcy水平升高與ALS存在相關性。因此,在ALS患者中廣泛開展血漿Hcy檢測,并對HHcy血癥患者采用干預措施降低Hcy水平可能成為臨床防治ALS的一種新手段。

4 HHcy血癥的干預措施

4.1 采用維生素防治HHcy血癥 補充葉酸、B族維生素促進Hcy的代謝,降低血漿Hcy水平。采用維生素治療預防卒中試驗,對3 680例非致殘性腦梗死患者進行兩年隨訪后發現,葉酸、維生素B6、維生素B12可以有效降低患者血漿Hcy水平,但是并未降低卒中再發率。維生素E、維生素C亦可能有一定的治療作用,其機制可能與對抗 HHcy所造成的氧化應激有關[15]。另一項更完善、更大規模的關于維生素預防卒中的試驗目前正在進行中。

4.2 利用機體內源性Hcy生物效應拮抗劑防治HHcy血癥

機體本身具有強大的維持自身穩定的能力,維持自穩態的不同生物活性物質彼此間處于動態平衡的關系。蛋氨酸代謝的中間產物如S-腺苷 Hcy、Hcy、半胱氨酸、胱氨酸等,其終產物如?；撬?、硫化氫等,以及合成的谷胱甘肽、金屬硫蛋白(metallothionein,M T)等形成龐大的蛋氨酸代謝“家系”,各成員具有相對獨立的生物學效應,彼此間又相互作用形成復雜的“網絡”關系和動態平衡。?；撬崾且环Nβ-氨基酸的亞環酸類似物,近期研究發現它是廣譜的細胞保護劑,能拮抗Hcy引起的血管內皮損傷而達到保護血管的作用。硫化氫亦可顯著拮抗Hcy對血管組織和心肌的氧化應激性損傷,可能與硫化氫直接清除自由基的效應有關。MT是蛋氨酸代謝循環中的衍生物,外源性給予MT可呈劑量依賴性地抑制Hcy引起的血管內皮細胞損傷,可能的機制為M T作為應激蛋白,在組織損傷時高度表達,通過其重金屬解毒、清除氧自由基、穩定生物膜等作用拮抗血管內皮細胞損傷。另有研究證實,M T明顯抑制Hcy誘導的血管成纖維細胞增殖和膠原的合成與分泌,防治Hcy引起的血管平滑肌增殖,使血管阻力降低。

4.3 中醫治療HHcy血癥 中醫學認為HHcy血癥病位在心、脾、胃、腎等臟腑,先天稟賦不足、后天精微物質的缺乏是其主要病因,痰癖交阻是其發病機制的關鍵[16]。痰濁阻滯血氣的運行,則易形成血癖;血癖阻滯則使津液停蓄化而為痰。痰癖相互搏結而導致Hcy在體內蓄積,造成HHcy和類似動脈粥樣硬化的病變,引發中風、冠心病等疾病。

張繼東等[17]對血漿Hcy與腦梗死嚴重程度及中醫證型關系做了進一步的研究,表明腦梗死患者血漿Hcy水平明顯高于健康者,不同神經功能缺損程度之間血漿Hcy水平差異顯著,且與腦梗死的嚴重程度一致。腦梗死各中醫證型血漿Hcy水平比較,中臟腑較中經絡顯著升高,實證高于虛實夾雜證和虛證。從而進一步證實血漿Hcy水平與腦梗死嚴重性呈正相關,血瘀痰阻是導致腦梗死的病理基礎。

葛根素是葛根中的異黃酮成分,臨床及實驗研究發現,葛根素可以降低缺血性腦卒中患者血漿Hcy水平,對抗Hcy誘導的血管內皮細胞活性下降,對Hcy損傷血管內皮細胞具有保護作用[18-19]。大蒜素具有明顯的降血壓、降血脂、清除氧自由基、抗血小板聚集、防治動脈粥樣硬化等藥理作用。新近研究還發現,大蒜素能明顯降低HHcy血癥大鼠血漿Hcy水平,可明顯減輕Hcy對內皮細胞的損傷[20-21]。

5 展 望

目前認為HHcy是腦血管病發生和發展的一個獨立危險因素,還可能是VD發病的危險因素并與ALS密切相關,因此如何防治HHcy血癥顯得尤為重要,希望通過對HHcy血癥的治療,能夠減少和延緩心腦血管疾病的發病率和病死率。對于基因研究是一個熱點,其中研究最多的是亞甲基四氫葉酸還原酶C677T多態性,認為677位C→T突變是導致Hcy升高的重要原因之一,677TT純合子基因型與多小動脈閉塞性卒中相關,但對于亞甲基四氫葉酸還原酶基因其他位點突變,如1298A→C對血漿Hcy的作用關系,胱硫醚B合成酶、蛋氨酸合成酶、蛋氨酸合成酶還原酶、甜菜堿Hcy甲基轉移酶基因多態性與心腦血管病的關系尚待進一步研究?；蛑委熓且环N新途徑,前景良好。中醫藥在防治HHcy血癥方面也有廣闊的前景,但其機制和作用有待深入研究。

[1]Bos MJ,Van Goor ML,Koudstaal PJ,et al.Plasma homocysteine is a risk factor for recurrent vascular events in young patients with an ischaemic stroke or TIA[J].J Neurol,2005,252(3):332-337.

[2]莊愛霞,劉華,姜玉龍,等.高同型半胱氨酸血癥與顱內外血管狹窄的相關性研究[J].臨床精神病學雜志,2008,21(4):256-259.

[3]Wright CB,Paik MC,Brown TR,et al.Total homocysteine is associated with white matter hyperintensity volume[J].Stroke,2005,36(6):1207-1211.

[4]劉險峰,張國華.缺血性腦白質疏松癥患者血漿同型半胱氨酸、血清葉酸及維生素B12水平的變化[J].解放軍醫學雜志,2007,32(5):525-526.

[5]張振馨,Zahner GE,Roman GC,等.中國北京、西安、上海和成都地區癡呆亞型患病率的研究[J].中國現代神經疾病雜志,2005,5(3):156-157.

[6]Wolter M,Hickstein M,Flintermann A,et al.Cognitive performance in relation to vitamin status in healthy elderly German women-the effect of 6 month multivitamin supplementation[J].Preven Medi,2005,41:253-259.

[7]Sachdev P.Homocysteine and neuropsychiatric disorders[J].Rev Bras Psiquiatr,2004,26(1):50-60.

[8]陳杭軍,孫曉玲,方潤權,等.血管性癡呆患者同型半胱氨酸及膽堿酯酶檢測及意義[J].實用醫學雜志,2006,(19):2310.

[9]Troen A,Rosenberg I.Homocysteine and cognitive function[J].Semin Vasc Med,2005,5(2):209-214.

[10]Haan M N,Miller JW,Aiello AE,et al.Homocysteine,B vitamins,and the incidence of dementia and cognitive impairment:results from the sacramento area latino study on aging[J].Am J Clin Nutr,2007,85(2):511-517.

[11]Mattson MP.Methylation and acetylation in nervous system development and neurodegenerative disorders[J].Ageing Res Rev,2003,2:329-342.

[12]Chung YH,Hong JJ,Shin CM,et al.Immunohistochemical study on the distribution of homocysteine in the central nervous system of transgenic mice expressing a human Cu/Zn SOD mutation[J].Brain Res,2003,967:226-234.

[13]Tjiattas L,Ortiz DO,Dhivant S,et al.Folate deficiency and homocysteine induce toxicity in cultured dorsal mot ganglion neurons via cytosolic calcium accumulation[J].Aging Cell,2004,3:71-76.

[14]王敏健,楊志華,冉隆梅,等.肌萎縮側索硬化與血漿同型半胱氨酸關系的研究[J].中國醫學創新,2008,5(33):3-5.

[15]Toole JF,Malinow M R,Chambless LE,et al.Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke,myocardial infarction,and death:the vitamin intervention for stroke prevention(VISP)randomized controlled trail[J].JAM A,2004,291(5):565-575.

[16]李衛麗,景光光,陳孝銀.高同型半胱氨酸血癥的中醫病因病機探討[J].遼寧中醫雜志,2006,33(4):412.

[17]張繼東,胡連海,李寶芹.血清高半胱氨酸與腦梗死嚴重程度及中醫證型關系的研究[J].上海中醫藥雜志,2004,38(11):9-10.

[18]王碧云,張梅麗,譚燕,等.葛根素注射液對缺血性腦卒中患者的臨床觀察及其對血漿ET及HCY、OX-LDL的影響[J].海南醫學,2005,16(5):9-10.

[19]范英昌,李妍,趙福梅.葛根素對同型半胱氨酸損傷內皮細胞的影響[J].中國老年醫學雜志,2006,26(2):372-373.

[20]王淑麗,劉德山,郭瑞臣,等.大蒜素對大鼠血清高半胱氨酸水平的影響[J].山東大學學報:醫學版,2006,44(4):389-391.

[21]郝媛媛,劉德山,王淑麗.大蒜素對高半胱氨酸所致內皮細胞損傷的保護作用[J].山東大學學報:醫學版,2007,45(7):389-391.

10.3969/j.issn.1671-8348.2011.04.039

A

1671-8348(2011)04-0390-03

△通訊作者,Tel:13155081826;E-mail:Huihua2009@163.com。

2010-03-11

2010-09-01)

·臨床研究·