2型糖尿病治療新藥利拉魯肽

蘇 培

(天津市第三醫院，天津 300250)

2型糖尿病(T2DM)是一種慢性、進展性疾病。隨著病程進展，β細胞功能逐漸衰竭，血糖水平不斷提高，心血管危險因素日益增多，同時多種藥物聯合治療還可能進一步增加低血糖和體重增加風險。然而，現有的治療手段大多是針對性地降低血糖水平，而對β細胞功能、低血糖、體重和心血管危險因素等沒有明顯的改善作用。此時，新的腸促胰素類藥物引起了各國學者的廣泛關注?；A研究和隨機對照臨床試驗表明，每日1次長效人GLP-1類似物利拉魯肽可以有效改善糖尿病患者β細胞功能和血糖控制，同時顯著減少低血糖風險、患者體重和收縮壓等心血管危險因素，從而為糖尿病患者提供了一種新的選擇。本文就利拉魯肽的臨床療效和不良反應進行介紹。

1 利拉魯肽具有直接的胰島β細胞保護及延緩T2DM進展的作用

藥理研究顯示，GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量，促進β細胞再生和修復，增加β細胞增生和新生，并抑制β細胞的凋亡，提高β細胞質量和數量[1-3]，并直接作用于胰島β細胞，改善β細胞功能，提高β細胞葡萄糖敏感性，促進胰島素的合成與分泌。β細胞功能不斷惡化是T2DM血糖持續高的主要原因，現有治療很難從根本上改善T2DM患者的β細胞功能衰竭。Matthews等[4]總結了LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)1-5試驗中1.8 mg利拉魯肽治療對β細胞功能的作用，提示利拉魯肽可顯著改善T2DM患者的β細胞功能：利拉魯肽組的HOMA-β水平相對基線提高28%～34%，胰島素原/胰島素值(P/IR)較基線降低0.05～0.12(P均<0.05)。Matthews等[5]進一步對LEAD1-6研究進行了總結分析，結果表明，與羅格列酮和安慰劑相比，利拉魯肽均顯著提高HOMA-β并降低P/IR；與格列美脲相比，利拉魯肽組的HOMA-β提高相似，但顯著降低P/IR；與艾塞那肽相比，利拉魯肽有效提高HOMA-β水平(P均<0.05)?？梢?，利拉魯肽可以改善胰島功能的兩個檢測指標HOMA-β和P/IR，而胰島功能是決定T2DM進展的首要因素，因此，利拉魯肽具有延緩T2DM進展的作用。

2 利拉魯肽可安全、有效地控制血糖

LEAD研究關于利拉魯肽的一系列Ⅲ期臨床試驗，在全球40多個國家進行，共納入4 000余例T2DM患者。該試驗的主要目的是觀察利拉魯肽的臨床療效和安全性。其中一項在我國、韓國及印度的929例T2DM患者中開展的研究比較了在二甲雙胍基礎上早期加用利拉魯肽或格列美脲的有效性和安全性。結果各亞組患者HbA1c水平均明顯降低，1.2 mg和1．8 mg利拉魯肽與格列美脲具有相似的降糖效果(降低分別為-1.36%、-1.45%及-1.39%)，并且利拉魯肽可顯著減少低血糖風險[6]。對其中476例來自我國患者的數據進行的分析顯示，1.2 mg和1.8 mg利拉魯肽與格列美脲具有相似的降低血糖效果(HbA1c降低分別為-1.2%、-1.2%及-1.3%)，利拉魯肽可使40．2%～46.0%的患者達到HbA1c<7.0%，顯著降低FPG水平(-30.6～-32.4 mg/m1)；利拉魯肽比格列美脲平均每人每年減少輕度低血糖事件0～0.10 VS 1.47次[7]。此外，這項來自亞洲的研究還顯示，利拉魯肽各個劑量組的P/IR降低0.06～0.11，HOMA-β提高14%～2l%，提示利拉魯肽可改善T2DM患者的胰島β細胞功能[7]。

3 利拉魯肽具有多種降糖外療效

利拉魯肽不僅可保護β細胞，降低血糖，還可以作用于其他部位，產生降糖外效應。

3.1減輕患者體質量 體重指數(BMI)和腰圍是心血管疾病和T2DM的獨立危險因素，眾多臨床研究也證實了無論單獨應用或與其他降糖藥聯用，利拉魯肽均能減輕T2DM患者的體重[8]。而且，隨著患者BMI的增加，減重作用更加顯著，尤其是對于BMI≥35 kg/m2的患者，降低體重作用最明顯。單藥治療的LEAD-3研究及后續延長2年研究結果表明，完成2年治療者中，利拉魯肽組患者體重在治療12周就顯著降低，且維持2年，而格列美脲組體重持續增加，2年結束時利拉魯肽組(1.2 mg和1.8 mg)體重降幅為-2.1、-2.7 kg，格列美脲組則增加1.1 kg(均P<0 .000 1)[9，10]。利拉魯肽與二甲雙胍同時應用,在2年期間則使體重減輕3 kg[11]。其他臨床研究表明，利拉魯肽及甘精胰島素分別治療26周后，患者的HbA1c均降低1%,其中利拉魯肽組患者的體重平均下降2.3 kg ，而甘精胰島素組患者的體重平均上升1.8 kg[12]。T2DM患者在未進行飲食和運動治療的前提下，予以利拉魯肽治療后，體重依然減輕，體重減輕最明顯組的血糖及血脂的改善也最明顯。

3.2對心血管系統影響 多項研究顯示，利拉魯肽是從以下四個方面保護心臟的：改善非缺血性心衰的心肌功能；提高缺血性心臟病的心肌存活；改善2型糖尿病的內皮功能障礙；降低2型糖尿病心血管事件的危險標志物。與天然GLP-1一樣，利拉魯肽抑制人血管內皮細胞中腫瘤壞死因子(TNF)介導的血纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)活性[13]，CRP(C-反應蛋白)以及腦鈉肽濃度[14]，研究表明，利拉魯肽對2型糖尿病早期動脈粥樣硬化具有抑制內皮功能紊亂作用[15]。利拉魯肽LEAD研究中也發現利拉魯肽能顯著降低血管收縮壓，較對照組下降3～7 mmHg。利拉魯肽治療后還伴隨著血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇以及游離脂肪酸濃度的下降[12]。

4 不良反應及安全性

4.1免疫原性 作為蛋白質源性的藥物，臨床使用過程中發生抗體生成、局部注射部位或全身過敏反應等問題值得注意。利拉魯肽和艾塞那肽同為GLP-1受體激動劑，但兩類藥物又存在明顯差異。艾塞那肽與GLP-1受體具有高度的親和力，但蛋白來源于非哺乳類動物，與人GLP-1序列同源性僅為53%，而利拉魯肽在天然人GLP-1的分子結構上僅更換一個氨基酸和增加一條脂肪酸側鏈，同源性高達97%[16]。二者同天然人GLP-1序列同源性不同造成了抗體反應的不同。利拉魯肽與天然人GLP-1高度的同源性成為其在臨床使用中安全可靠的重要保障。研究顯示，利拉魯肽平均抗體發生率為8.6%，而艾塞那肽為43%[17]，此外，利拉魯肽抗體滴度低，不會導致療效降低。

臨床研究中還報道了利拉魯肽可能與免疫原性有關的不良事件，包括蕁麻疹、血管水腫以及注射部位皮疹、紅斑的發生[18]。但這些不良事件發生率極低，且發生部位的反應均較輕，不會導致藥物的停用。

4.2胃腸道癥狀 胃腸道反應是跟劑量相關的，并隨著治療時間延長而逐漸耐受。像其他GLP-1受體興奮劑艾塞那肽一樣，利拉魯肽療法的主要胃腸道副作用表現為胃腸道功能紊亂，如惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。在早期的低劑量臨床研究中[19]，使用利拉魯肽(<0.75 mg)的病人表現出惡心癥狀的占10/135，而使用安慰劑的占1/29。但在這個研究中必須說明的是，利拉魯肽的劑量很低，大約2/3的胃腸道紊亂報道經過1～3 d持續治療已經得到恢復，且沒有病人因胃腸道紊亂癥狀而退出治療。在第3階段的臨床試驗中規定的更多臨床相關的用藥量報道顯示[20-22]，使用利拉魯肽表現出惡心癥狀的發生率是10%～40%。而使用安慰劑的只有2%～9%。在這些試驗中，早期發生的惡心癥狀經過繼續治療4周后，病人發病頻率和嚴重程度都有所下降。類似的腹瀉、嘔吐、消化不良和便秘等癥狀經過數天或數周的繼續治療也常常有明顯的緩解。由于惡心、嘔吐、腹瀉等腸胃道副作用癥狀而退出臨床試驗的病人比率較低(2%～5%)。然而，在高劑量利拉魯肽(1.8 mg/d)的LEAD-4臨床試驗中，退出觀察比率高達11%。由于胃腸道不良反應是短暫的，所以利拉魯肽的使用劑量可以以每周0.6 mg的劑量遞增。

5 小結

新型降糖藥物GLP-1類似物——利拉魯肽是新一代的人GLP-1高度同源長效類似物，1次/d單藥治療，能持續有效地降低血糖和HbA1c，改善β細胞功能，減少低血糖風險，降低體重和收縮壓。LEAD研究證實了2型糖尿病患者采用利拉魯肽治療的長期安全性和有效性，為糖尿病患者提供了一種新的選擇。當然，GLP類似物作為新型的T2DM治療藥物，也有著弊端和不足。對于1型糖尿病患者、兒童、孕婦及哺乳期婦女不宜使用。作為蛋白質源性的藥物，在臨床使用過程中發生抗體生成、局部注射部位或全身過敏反應等問題值得注意，有些人還會出現惡心、嘔吐、腹瀉等不適。盡管如此，利拉魯肽還是性價比較高、能為廣大患者接受的2型糖尿病治療藥物。

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