抗真菌藥物臨床應用現狀*

劉 艷

(天津第三中心醫院，天津 300170)

真菌感染在臨床日益多見，已引起人們重視。隨著免疫缺陷、器官移植的病人增多，以及大量抗生素的使用，真菌感染的發生率逐年上升。伴隨抗真菌藥物的廣泛使用，在20 世紀80 年代以前，可供選擇的抗真菌藥物很少，2000 年以后，隨著新的抗真菌藥物的開發，如卡泊芬凈、伏立康唑等，臨床醫生對抗真菌治療有更多的選擇機會。本文主要就各類抗真菌藥物的臨床應用進行簡單闡述。

目前適于全身抗真菌感染治療的藥物根據其作用機制分為多烯類(兩性霉素B 及其脂質體)、唑類(酮康唑﹑伊曲康唑﹑氟康唑﹑伏立康唑)﹑氟嘧啶類(5 -氟胞嘧啶)和棘白菌素類(卡泊芬凈)。另外還有一些植物也具有抗真菌作用。

1 多烯類

多烯類是臨床上應用最早的抗真菌藥物，如兩性霉素B，該藥也是目前評價新的抗真菌藥物的標準對照藥物。其機制為通過與敏感真菌細胞膜上的固醇相結合，損傷細胞膜的通透性，導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細胞的正常代謝從而抑制其生長［1］。該類藥物的優點為抗真菌譜廣、抗菌活性強，缺點為副反應大，包括腎毒性、肝毒性及輸液相關毒性等。隨著對兩性霉素B 副反應危害的了解，脂質體包埋的兩性霉素B 應運而生，兩性霉素B包埋后通過肝臟攝取，緩慢釋放入血液，避免了直接造成器官損害，兩性霉素B 脂質體不良反應的發生率有明顯的下降，但仍存在腎毒性、低鉀血癥等副反應，原因在于兩性霉素B 脂質體與細胞膜的甾醇結合的非選擇性，增加細胞膜通透性，導致細胞死亡［2］。就抗菌譜而言，兩性霉素B 及其脂質體的抗菌譜最廣，對念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、球孢子菌、青霉菌等都有很強的抗菌活性。兩性霉素B 作為傳統治療的“金標準”藥物，治療侵襲性曲霉菌病的有效率通常不到40%，且副反應大。郭瓊［3］報道兩性霉素B 脂質體霧化吸入治療肺曲菌病19 例取得了滿意效果。毛霉菌病在過去的病死率很高，早期應用抗真菌藥物，并及早切除感染的壞死組織，是提高治愈率的關鍵，一線藥物是兩性霉素B［4］。Gomez-Lopez［5］等進行接合菌體外藥敏實驗，證實接合菌只對兩性霉素B 敏感，而對氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑均耐藥。羅立新［6］觀察兩性霉素B 治療新型隱球菌性腦膜炎(隱腦)的臨床有效率為72.7% ，不良反應種類多且較嚴重，但它目前仍是隱腦的一線治療藥物。而念珠菌感染在臨床真菌感染中最為常見，兩性霉素B 與氟胞嘧啶聯合治療念珠菌感染在臨床上已應用多年。Casado 等［7］開展的一項隨機研究，比較了重癥監護病房(ICU)中非中性粒細胞減少的侵襲性念珠菌病患者用兩性霉素B 聯合氟胞嘧啶與氟康唑單藥治療的療效，結果顯示聯合組較氟康唑單藥組更為有效。最近一項對64 例HIV 陽性患者的研究結果表明，兩性霉素聯合氟胞嘧啶組較單藥組腦脊液(CSF)的檢測更早轉陰(P =010 006)［8］。兩性霉素B 聯合氟胞嘧啶6 周的治療方案曾經在20 年的時間里成為非HIV 感染者隱球菌胸膜炎治療的“金標準”。

2 唑類

唑類包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。新研制的并已進入臨床研究或上市的三唑類抗真菌藥有伏立康唑(2002 年)、泊沙康唑(posaconazole ，2005 年)、ravaconazole(Ⅲ期臨床)、福司氟康唑(fosfluconazole)、舍他康唑(sertaconazole)。該類藥物的作用機制為影響麥角甾醇合成，使真菌細胞膜合成受阻，影響真菌細胞膜的穩定性，導致真菌細胞破裂死亡。其抗菌譜和抗菌活性差異較大，部分有抗曲霉菌活性，其中氟康唑對白色念珠菌和新生隱球菌的抗菌活性較好，但對光滑念珠菌及克柔念珠菌基本無活性，對酵母菌以外的真菌也無抗菌活性;伊曲康唑對酵母菌、曲霉菌和組織胞漿菌的抗菌活性較好，對鐮刀霉活性較低，對毛霉菌感染無效;伏立康唑對念珠菌屬(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有較好抗菌活性，是各國指南推薦治療肺曲霉菌病的首選藥物，但對接合菌(如毛霉菌等)無抗菌活性;泊沙康唑為伊曲康唑的衍生物，其抗真菌活性優于其他所有三唑類藥物，與兩性霉素B 相仿，特別是對接合菌也具抗真菌活性;福司氟康唑，氟康唑的磷酸酯前藥，與氟康唑相比，溶解性大大提高，經靜脈給藥后，起效迅速，安全性好，副作用小，對念珠菌屬和隱球菌屬所致的真菌感染有良好療效;舍他康唑為專門外用的廣譜抗真菌的唑類藥物，對酵母菌、皮膚癬菌和機會致病菌均有較好的抗菌活性［9］。三唑類抗菌藥的缺點是該類藥物的作用機制是抑制真菌生長，不能殺滅真菌，藥物之間存在相互作用，其原因與糖蛋白P 有關。上世紀80 年代，臨床開始使用抗菌譜廣的氟康唑治療真菌感染，隨即出現耐氟康唑的白色念珠菌，并逐年增加，同時由于氟康唑的作用，導致非白色念珠菌的感染上升，非白色念珠菌對氟康唑有固定耐藥性［10］。近年來國外多篇文獻報道了伊曲康唑注射液在治療和預防侵襲性真菌感染方面存在較多的優勢，包括療效、性價比和耐受性。陳宇［11］探討了伊曲康唑與氟康唑治療馬拉色菌毛囊炎的療效及安全性。分別予以口服伊曲康唑膠囊和氟康唑膠囊150 mg/d，連續14 d。療程結束后，對比分析兩種治療方法的療效和安全性。結果伊曲康唑組的總體有效率為87.5%，氟康唑組82.6%。汪秋艷［12］采取伊曲康唑注射液聯合兩性霉素B 治愈侵襲性肺曲菌病，由于伊曲康唑注射液的應用，減少了兩性霉素B 的使用劑量，從而減少了其劑量相關性毒性的發生。Durand［13］報道伏立康唑對于鐮刀菌及曲霉菌性眼內炎是一種很有前景的新型治療藥物，而聯合應用卡泊芬凈對于曲霉菌性眼內炎的治療有著協同作用。同時，與卡泊芬凈聯用可代替兩性霉素B 治療侵入性曲霉菌所致的肺部曲霉菌?。?4］。泊沙康唑對接合菌感染患者療效確切［15］。對于器官移植患者，泊沙康唑與氟康唑預防真菌感染的療效相似，而對于曲霉菌屬感染患者泊沙康唑的療效更好［16］。

3 棘白菌素類

棘白菌素類包括卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈等。這類藥物可以特異性地抑制1，3 -β -D-葡聚糖的合成，從而破壞真菌細胞壁的完整性，導致真菌細胞壁的通透性改變、滲透壓消失，最終使真菌細胞溶解。由于該類藥物對很多耐唑類藥物的真菌具有良好的抗菌活性，且對高等生物無影響，因而具有低毒高效的臨床效果。另外，該類藥物與唑類無交叉耐藥，是抗真菌藥物聯合用藥的一個基礎藥物，并同其他抗真菌藥有協同作用和增效作用?？ú捶覂?、米卡芬凈對念珠菌屬有較好的抗菌作用，其中對白念珠菌、光滑念珠菌作用更強，且MICs 隨著作用時間延長而升高并存在藥物特異性和念珠菌種屬特異性［17］?？ú捶覂舫龑﹄[球菌、接合菌等無效外，對各種念珠菌(包括對唑類藥物耐藥的光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等)、曲霉菌、組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌均有較好抗菌活性，對肺孢子菌也有一定的體外抑菌作用。對于侵襲性曲霉菌病，卡泊芬凈是重要的挽救性治療藥物，可用于一線藥物治療失敗或不能耐受的患者［18］。Walsh 等［19］組織了一項隨機性雙盲多中心臨床試驗，對中性粒細胞減少的發熱患者經驗性抗真菌的療效進行了比較，結果發現卡泊芬凈治療組(556 例)的生存率高于脂質體兩性霉素B(539 例)，不良反應的發生率也顯著低于脂質體兩性霉素B。楊向紅［20］評價卡泊芬凈治療氟康唑治療無效的危重病侵襲性真菌感染患者臨床有效率76.19%，真菌清除率為62.22%，不良反應少，所有患者均耐受治療。趙慧瑾等［21］觀察表明，卡泊芬凈是血液疾病合并真菌感染經驗性治療安全和有效的藥物。Forestier 等［22］報道了1 例心臟移植后曲霉菌感染用3 種藥物(脂質體兩性霉素B +伏立康唑+卡泊芬凈)聯合治愈的病例。Singh 等［23］比較了伏立康唑聯合卡泊芬凈(40 例)和脂質體兩性霉素B(47 例)作為起始治療藥物對實體器官移植并發侵襲性曲霉菌感染的臨床療效，研究發現，90 d 時兩組存活率分別為67.5% (27/40)和51.1%(24/47)。一項隨機、雙盲臨床研究比較了米卡芬凈50 mg/d 和氟康唑400 mg/d 預防血液病干細胞移植者真菌感染，米卡芬凈的成功預防率為80.7%，氟康唑的成功預防率為73.7%，米卡芬凈的效果優于氟康唑［24］。

4 植物中的抗真菌成分

許多植物中廣泛存在抗真菌成分，是研究開發的一個方向。大蒜素:為大蒜鱗莖中所含的一種揮發性殺菌有效成分，對多種球菌、桿菌、真菌、病毒等有抑制殺滅作用。深部真菌如隱球菌、白色念珠菌對該藥有一定敏感性，臨床用于治療肺部或消化系統的真菌感染［25］。不良反應主要為靜脈注射部位疼痛、局部紅腫。也有采用美國國家臨床實驗室標準委員會推薦的M27 -T 液基法測定水蓼二醛具有抗酵母樣真菌和絲狀真菌活性的作用，從Artemisia 屬植物中的A giraldii Var. giraldii 蒙古蒿和毛蓮蒿中分離出幾種單萜或倍半萜類成分，對多種人類致病性真菌具有抗菌作用。

總之，新的抗真菌藥物的研發及臨床應用，為治療深部真菌感染提供有力的保證，但同時耐藥菌株也逐漸增多，臨床醫生需提高對真菌感染的警覺性以及對真菌感染的認識能力和診斷水平。中草藥的抗菌活性越來越受到關注，尋找和利用藥用植物天然抗菌活性成分為母體設計新的抗真菌藥物，也是研究的一個方向。

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