芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥的新進展

蘇津平，郭李璐，方小玲

(長沙市中南大學湘雅二醫院婦產科，湖南 長沙 410011)

已證實子宮內膜異位癥(EMs)是一種激素依賴性疾病，不但受血漿雌二醇(E2)水平的影響，還受靶細胞內自身E2的合成與代謝的影響。在美國，子宮內膜異位癥是第三大需要住院治療的婦科疾病，它常會導致患者痛經、慢性盆腔痛、性交痛及不孕等不適，同時它也是導致子宮切除的一大重要病因。然而，目前只有50%的子宮內膜異位癥患者的疼痛癥狀可經傳統藥物或是手術治療而減輕[1]，并且傳統藥物和手術治療后的復發仍是臨床醫生無法解決的難題，有報道稱異位內膜組織切除后的5年內，大約有40%的患者會復發[2]，因此我們需要研發新的、更加有效的藥物治療子宮內膜異位癥。

1 女性雌激素的合成途徑

婦女的雌激素來源：1)卵巢(絕經前)，其合成由卵泡膜細胞和顆粒細胞在卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)共同作用下完成，這個過程需要芳香化酶催化，將雄烯二酮和睪酮分別轉化為雌酮和E2后，進入血循環和卵泡液中；2)體內許多性腺外組織，如大腦、腎上腺、脂肪組織、皮膚均能合成雌激素；3)異位子宮內膜組織，有研究表明非內異癥患者的子宮內膜及內異癥患者的在位子宮內膜均不表達芳香化酶，但異位種植的子宮內膜組織中卻大量表達，提示異位子宮內膜可產生雌激素，并且在低劑量雌激素作用下異位病灶可以發生增殖。雌激素的主要來源，在絕經前為卵巢，絕經后為性腺外組織的轉化。由此不難得出結論：任何年齡階段的婦女，無論通過哪條途徑合成雌激素，均需要芳香化酶的參與。

2 芳香化酶抑制劑的作用原理及分類

芳香化酶(Aromatase，CYP19)是細胞色素P450產物中唯一由單基因CYP19編碼的酶，定位在染色體15q21.2帶，是雌激素合成過程中最后一步限速酶，催化雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇[3]。芳香化酶抑制劑是通過抑制該酶的活性來阻斷雌激素的合成。按作用機制的不同，AIs分兩類：甾體類和非甾體類。阿那曲唑和來曲唑是口服的、具有高度特異性的第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，越來越多的動物實驗和臨床研究表明，這兩種藥物在諸多雌激素依賴性疾病如子宮內膜異位癥、乳腺癌中發揮重要作用。

3 芳香化酶抑制劑的臨床應用

3.1 治療絕經前子宮內膜異位癥

3.1.1 芳香化酶抑制劑聯合卵巢功能抑制劑在治療絕經前子宮內膜異位癥中的優勢 近年來，關于AIs治療絕經前子宮內膜異位癥患者的實驗數據遠遠超過絕經后，主要歸因于該疾病好發于生育年齡婦女。盡管如此，AIs單獨用于治療絕經前子宮內膜異位癥療效是不滿意的，原因是絕經前婦女的卵巢是合成雌激素的主要場所，芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶活性造成體內的低雌激素環境，會通過下丘腦-垂體-卵巢軸正反饋作用于中樞，使下丘腦GnRH和垂體促性腺激素FSH、LH合成和分泌增加，又通過FSH擴增卵巢中芳香化酶含量，LH刺激卵巢產生更多的雄烯二酮作為芳香化酶底物，使得雌激素分泌增加。因此，絕經前婦女單用AIs常不能完全阻斷卵巢中雌激素合成，短期應用甚至會使雌激素水平顯著升高。于是有學者提出，芳香化酶抑制劑必須與卵巢功能抑制劑聯合應用，例如促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)、孕激素或口服避孕藥等，通過抑制垂體促性腺激素的分泌，才能顯著抑制卵巢功能，將體內雌激素降至絕經后水平[4-5]。Stein等[6]在對絕經前乳腺癌婦女的研究中就發現單用芳香化酶抑制劑并不能很好降低患者血清中雌二醇的濃度，但是加用GnRH-α后雌激素可降至絕經后婦女的水平。Ferrero等[7]也認為來曲唑與醋酸炔諾酮合用在緩解子宮內膜異位癥患者的慢性盆腔疼痛及深部性交痛癥狀方面較單獨用藥效果更顯著。同時，單獨應用芳香化酶抑制劑增加了卵泡的募集，會導致卵巢過度刺激和囊腫形成。其原因可能是：1)在中樞部位，芳香化酶抑制劑造成的低雌激素環境，解除了雌激素對下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋，使FSH、LH分泌增加從而刺激排卵；2)在外周，通過阻止雄激素向雌激素轉化，使卵巢內睪酮一時性積聚，積聚的睪酮一方面促使生長卵泡表達FSH受體，增加卵泡對FSH的敏感性；另一方面，刺激卵泡的胰島素樣生長因子(IGF-I)及其他的內分泌、旁分泌因子，通過IGF系統在外周起作用，這與生長因子(GH)可以提高卵巢對FSH的反應相類似。雄激素還刺激卵泡膜細胞和顆粒細胞增殖及抑制凋亡，從而促使竇前卵泡和竇卵泡生長。因此，用芳香化酶抑制劑治療絕經前子宮內膜異位癥患者時，應聯合卵巢功能抑制劑，通過抑制垂體促性腺激素的分泌，降低卵巢過度刺激發生的風險[5]。Femero等[4]選取12例經腹腔鏡診斷為IV型子宮內膜異位癥患者，每日予口服來曲唑和地索高諾酮共6個月，可以改善卵巢過度刺激[8]。Forward等[9]將阿那曲唑與戈舍瑞林聯合用藥治療一組乳腺癌婦女，也未出現卵巢過度刺激癥狀。子宮內膜異位癥是一種慢性疾病，治療是一個長期的過程，患者很可能在接受治療的過程中出現不良反應，嚴重者甚至因無法耐受而拒絕繼續治療。因此，藥物副反應的發生機率及嚴重程度直接影響其治療效果。芳香化酶抑制劑由于抑制雌激素合成，會引起雌激素低下的圍絕經期癥狀，例如潮熱、煩躁、失眠、多汗、骨質疏松等，甚至出現脫發[10]。雖然與GnRH-α相比，AIs引起的潮熱沒那么嚴重，并且發生的機率較小，但長期使用骨質疏松明顯，患者會出現關節痛，易骨折，于是就有研究人員建議加用降鈣素、雙磷酸鹽、鈣劑等，通過抑制破骨細胞活性、促進鈣質吸收來預防骨質疏松。不過，Ailawadi等[11]認為這種做法是否有效目前沒有證據?？紤]單獨使用芳香化酶抑制劑往往會產生較大的副作用，并且花費高[12]，于是將它與孕激素或者口服避孕藥聯合使用，發現不僅可以增強AIs治療效果，而且能降低不良反應的發生率，延長給藥的時間，減少藥物花費。例如，Attar等[5]就曾選取5例經腹腔鏡下病理活檢證實為卵巢子宮內膜異位癥的絕經前患者，經手術和傳統藥物治療效果不滿意后，改每日口服來曲唑、地索高諾酮共治療6個月，骨密度未發生明顯改變。Ferrero等[7]和Simorie等[13]將來曲唑與醋酸炔諾酮聯合治療絕經前子宮內膜異位癥患者6個月，骨密度也無明顯改變。這些實驗表明，將AIs與反向添加的孕激素或是口服避孕藥合用6個月并不會導致明顯的骨質流失，適合長期治療。不過值得一提的是，芳香化酶抑制劑與GnRH-α合用，因其價格昂貴、骨質流失非常嚴重，不易被患者接受。

3.1.2 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑聯合用藥的比較 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑的聯合應用，他們之間在療效、副反應及醫藥費用等方面是有差別的。

3.1.2.1 芳香化酶抑制劑與孕激素/口服避孕藥聯用的優勢 對于經目前手術和藥物治療效果不滿意的子宮內膜異位癥患者，AIs與孕激素/口服避孕藥聯用可以明顯減輕患者的疼痛、縮小異位子宮內膜組織的大小，并且副反應小，骨質疏松癥狀不明顯。但與口服避孕藥相比，孕激素療效更肯定，且副反應較小，費用也更低。

3.1.2.2 芳香化酶與GnRH-α聯用的優勢 一方面除了GnRH-α能加強芳香化酶抑制劑的作用外，另一方面，AIs也能協助GnRH-α更好的抑制雌激素的生成，兩者形成互補。其作用原理是，AIs不但可以減少GnRH-α無法起作用的相當一部分在性腺外組織合成的雌激素，例如脂肪組織、皮膚及異位子宮內膜組織等，而且，它還能抑制GnRH-α的“點火效應”。因為GnRH-α在用藥初期與GnRH受體結合時，會出現短暫的FSH、LH升高，導致雌激素水平的瞬時升高，從而出現一些不良種反應，例如加重子宮內膜異位癥患者的痛經癥狀、突破性出血等，這種現象通常需要兩周才能完全抑制。有研究人員在對9名經腹腔鏡證實為IV期子宮內膜異位癥患者實施亮丙瑞林治療的最初5 d加服來曲唑2.5 mg/d，分別于用藥的第1、2、3、4、5、6天檢測血清中FSH、LH、E2和孕酮(P)濃度，發現FSH和LH在用藥第一天出現了瞬時升高，其后急劇下降，第4天降至基線水平，血清中E2在來聯合曲唑治療第1天就顯著下降，P在患者治療第1、2天有細微程度的升高后也出現下降。提示，在GnRH-α用藥的最初5 d加用芳香化酶抑制劑可以削弱其“點火效應”[14-15]。在治療子宮內膜異位癥引起的慢性盆腔疼痛時，Mousa等[19]曾對來曲唑加醋酸炔諾酮(N組)與來曲唑加曲普瑞林(T組)兩組之間的藥效及不良反應進行過比較，結果發現兩組患者的痛經及深部性交痛癥狀均明顯好轉；與N組比較，T組異位病灶的體積縮小更顯著；兩組中因發生不良反應而需中止治療的的人數差別很大，T組有8例(44.4%)，N組有1例(5.9%)；T組骨質流失嚴重，N組卻未出現該現象。不難看出，芳香化酶抑制劑與GnRH-α聯用治療子宮內膜異位癥的效果要優于醋酸炔諾酮，可是前者花費高，不良反應嚴重，患者常因無法耐受而被迫中止治療，增加復發率。由此可見，AIs與孕激素聯用可能更適合協助芳香化酶抑制劑治療絕經前子宮內膜異位癥。

3.2 治療絕經后子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥雖然好發于生育年齡婦女，但它同樣也會發生在絕經后婦女，所占比例為2%～5%[10]，雖然少見，但是一旦出現會嚴重影響患者的生活質量。目前對于絕經后子宮內膜異位癥的診斷和治療，尚缺乏滿意的手段。

3.2.1 絕經后子宮內膜異位癥患者的治療現狀 絕經后子宮內膜異位癥患者的一線治療是手術，理由是絕經期子宮內膜異位癥有惡變傾向，因此需要切除。盡管手術作為治療絕經期子宮內膜異位癥的首選，但是手術后復發的概率同時也在增加，并且考慮到有些手術困難，因此有效的二線治療和替代的一線治療都是需要考慮的。傳統的性激素治療藥物對于治療絕經期子宮內膜異位癥患者療效均不理想，這就需要換另一種藥物來減少雌激素產物。與GnRH-α等治療相比，AIs可能是目前為止治療絕經期子宮內膜異位癥的有效手段，因為該藥物能更進一步阻斷卵巢外組織合成雌激素，而這一雌激素合成途徑恰是絕經后子宮內膜異位癥患者雌激素來源的主要通路[14]。

3.2.2 關于芳香化酶抑制劑治療絕經后子宮內膜異位癥的病例報道 目前關于芳香化酶抑制劑治療絕經后子宮內膜異位癥的案例報道數量非常有限，到目前為止只有5例，因此，對此做出的相關結論有一定局限性。5個案例，年齡介于47～61歲，其中3例接受了傳統性激素治療并最終行根治性手術而絕經，另2例為保守手術、自然絕經；2例絕經后行激素替代(HRT)治療，其中1例服用至子宮內膜異位癥復發而停藥，另1例在復發前3年則已經停藥；5例復發后給予芳香化酶抑制劑治療的時間期限為4～18個月不等，但疼痛癥狀均獲得了改善，異位病灶體積也明顯縮??；出現的不良反應主要是骨質疏松和潮熱[16-21]。

4 結 語

AIs是自1980s以來對EMs治療的又一大突破，除了能改善患者的主觀癥狀外，在縮小異位內膜病灶體積等客觀定量方面也有顯著療效。

關于芳香化酶抑制劑治療絕經前子宮內膜異位癥，目前研究的對象大多都是經傳統藥物治療效果不滿意，因手術并發癥多、嚴重而拒絕手術或是術后復發拒絕再次手術的難治性子宮內膜異位癥患者，例如直腸陰道隔型、腸道、泌尿道子宮內膜異位癥等。因為與傳統治療方法比較，芳香化酶抑制劑發生不良反應的機率增加，會出現嚴重的副反應，且治療費用高，許多研究者認為芳香化酶抑制劑僅能用于拒絕手術或經傳統藥物治療無效的難治性子宮內膜異位癥。這其中，AIs與卵巢抑制劑的合用成為治療絕經前子宮內膜異位癥更為有效的手段，特別是AIS與孕激素的聯用，因其治療方法較其他藥物更簡單、價格低且副作用少更而適合用于長期治療。

盡管近年來關于AIs治療絕經后子宮內膜異位癥的研究數據有限，現在下結論尚不成熟，但是從這5例報告中[16-21]不難看出，AIs能有效改善絕經后子宮內膜異位癥患者的疼痛癥狀，且明顯縮小異位病灶體積，為此，AIs不失成為手術禁忌者的一線和手術復發者的二線治療手段。

現階段研究芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥的時間周期較短，對于長時間治療的療效、不良反應及停藥后復發等問題尚不清楚，并且AIs對育齡期婦女生育功能的影響也有待進一步研究。所以，在AIs廣泛應用于臨床之前，還需要從大量的動物實驗及更多的臨床隨機對照試驗中獲取更多的數據支持。

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