小劑量依那西普治療早期強直性脊柱炎的療效分析

丁 明，魏 健，薛 峰，韓愛強

強直性脊柱炎（AS）是一種常見的慢性進行性風濕病，常導致不同程度殘疾，嚴重影響生活質量，其病因及發病機制目前尚未完全明了，治療缺乏特異性。生物制劑的研發成功為AS患者帶來了福音，依那西普是國內上市的第一個靶向性藥物，具有起效快、療效好、價格低、不良反應少等優點。為此筆者采用小劑量依那西普治療早期AS，現將其臨床效果總結如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 早期強直性脊柱炎40例均為筆者所在醫院風濕免疫科2010-09～2012-05診治的患者（其中住院32例，門診8例）；隨機分為試驗組和對照組各20例，均為男性，年齡20～30歲；符合

1984年修訂的AS紐約分類標準；病程均為5年以內，血沉及或CRP等炎癥指標升高，CT示骶髂關節破壞雙側Ⅱ級或單側Ⅲ級，無脊柱竹節樣變、方椎、壓縮骨折等，無肝炎、結核等慢性病。

1.2 治療方法 試驗組應用依那西普（上海中信國健藥業有限公司生產，國藥準字S20050058，12.5 mg/支）及甲氨蝶呤聯合治療，依那西普皮下注射25 mg/次，1 次/周，甲氨蝶呤口服 10～15 mg/次，1 次/周。 對照組應用NSAID、甲氨蝶呤加反應停（50～100 mg/d）或來氟米特（10～20 mg/d）聯合治療。治療過程中根據病情加用葉酸、鈣劑、活血化瘀中成藥，禁止使用糖皮質激素。療程為12周。

1.3 療效評價 治療前后分別評估臨床指標，包括晨僵VAS評分、腰背痛VAS評分、Bath強直性脊柱炎功能指數（BASFI），檢驗血常規、血沉、肝功、腎功等，記錄藥物不良反應。臨床顯效：晨僵、腰背痛VAS評分及BASFI改善>75%，血沉正?；蛳陆?75%；良好：晨僵、腰背痛VAS評分及BASFI改善>50%，血沉下降>50%；有效：晨僵、腰背痛VAS評分及BASFI改善>25%，血沉下降>25%；無效：臨床及檢驗指標改善不明顯。

1.4 統計學分析 應用SPSS11.0軟件包進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差表示；兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；率的比較用卡方檢驗，P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組間一般資料比較 兩組間年齡、身高、體重、BMI、病程及HLA-B27陽性率無統計學差異（P>0.05），見表 1。

2.2 兩組治療前后臨床及檢驗指標的比較 兩組治療后較治療前晨僵及腰背痛VAS評分、BASFI、血沉均顯著改善（P<0.05），試驗組治療后晨僵及腰背痛VAS評分顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 試驗組顯效7例、良好9例、有效4例、無無效者，臨床療效優良率為80%，對照組臨床顯效2例、良好9例、有效7例、無效2例，臨床療效優良率為55%。兩組間優良率有顯著性差異（P<0.05）。

2.4 兩組不良反應比較 試驗組5例次發生注射部位皮疹，1例出現肝功輕度異常；對照組6例出現胃腸道反應，3例出現肝功輕度異常；經對癥治療好轉，均未影響治療。

表1 試驗組與對照組一般資料

表2 試驗組與對照組治療前后臨床及檢驗指標（±s）

表2 試驗組與對照組治療前后臨床及檢驗指標（±s）

組別 晨僵VAS評分 腰背痛VAS評分 Bath強直性脊柱炎功能指數 血沉（mm/h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 8.2±2.3 2.9±0.9* 8.8±2.6 2.2±0.9* 8.4±1.3 3.4±1.1* 55.8±16.7 22.5±4.6*對照組 8.5±3.1 4.3±1.3*# 8.5±3.1 3.9±2.0*# 8.1±2.5 3.6±1.5* 58.5±17.1 25.3±7.2*

3 討論

強直性脊柱炎是一種慢性炎性疾病，其病因及發病機制尚未明確，無特異性治療手段，傳統的慢作用藥物加NSAID聯合治療效果不盡人意。近10多年研究發現，腫瘤壞死因子α（TNF-α）是炎癥級聯反應中重要的促炎因子之一，在AS的發病中起重要作用[1]。從2000年開始國外始用TNF-α拮抗劑治療AS，取得明顯療效，疾病活動性、患者功能及生活質量等明顯改善，生物靶向性藥物逐漸成為AS治療的熱點和研究方向。

目前問世的TNF-α拮抗劑有兩類、三個品種，一類是TNF-α單克隆抗體，包括英夫利昔單抗infliximab和阿達木單抗adalimumab，第二類是TNF-α受體抗體融合蛋白即依那西普（etanercept）。Brandt等[2]報道應用英夫利昔單抗治療10例重癥AS患者，取得明顯療效，4周后9例BASDAI改善>50%，SF-36生活質量顯著改善；Braun等[3]進行的多中心雙盲研究表明，應用英夫利昔單抗12周后53%的 AS患者 BASDAI改善>50%；Brandt等[4]對AS患者應用依那西普進行了雙盲、安慰劑對照的短期及長期臨床療效和安全性研究，結果表明該藥可以有效控制活動性AS的病情、改善功能，安全性好，不僅是癥狀緩解藥，更重要的還是病情控制藥，長期治療有效。

依那西普（益賽普）是我國第一個上市的TNF-α拮抗劑，由上海中信國健藥業有限公司生產，是完全人源化TNF-α受體一抗體融合蛋白，它競爭性地與血中TNF-α結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性，明顯緩解炎癥，從而抑制病情發展，延緩乃至阻止骨破壞發生，與英夫利昔單抗等國外品種相比，皮下注射途徑給藥，方便使用，價格明顯降低。2007年國家食品藥品監督管理局批準該藥用于治療AS，國內各家醫療機構開始推廣應用，效果顯著；黃烽等[5]進行了為期12周的多中心、雙盲、隨機對照臨床研究，取得滿意療效；郝慧琴等[6]觀察了依那西普總劑量相當，不同給藥間隔治療AS的療效，表明25 mg、1次/3 d和50 mg、1次/7 d，共 8 次，療效相當，達到 ASAS20、ASAS50、BASDA150改善的例數無統計學差異；類似報道逐年增多，成為研究熱點[7，8]；2010年國內風濕病專家組達成共識，提出了治療活動性AS的建議以規范治療[9]。

筆者以往應用依那西普治療AS等風濕病已經5年，取得了非常顯著的療效，對于療效判斷，參照國內外常用的 ASAS20、ASAS50、ASAS70、BASDAI、VAS評分等指標，采用了晨僵及腰背痛VAS評分評估患者癥狀，BASFI評估患者關節功能，血沉作為實驗室指標評估炎癥狀況，實踐證明，這4項指標簡單、實用、代表性好。因為該藥不在醫保范圍，相比國內物價水平及患者經濟狀況，價格仍然昂貴，大多數患者負擔不起，為盡可能解除患者病痛，減少醫療花費，本研究采用上述小劑量依那西普聯合甲氨蝶呤治療早期活動性AS，取得了滿意的臨床效果，極大減輕了患者經濟負擔，同時降低了不良反應的發生，取得了良好的經濟效益和社會效益。

[1]Braun J,van der Heijde D.Novel approaches in the treatment of ankylosing spondylitis and other spondyloarthritides[J].Expert Opin Investing Drugs,2003,12(10):1097-109.

[2]Brandt J,Haibel H,Cornely D,et al.Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab[J].Arthritis Rheum,2000,43(12):1346-52.

[3]Braun J,Brandt J,Listing J,et al.Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis:an open,observational,extension study of a three-month,randomized,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2003,48(21):2224-33.

[4]Brandt J,Listing J,Haibel H,et al.Long-term efficacy and safety of etanercept after re-administration in patients with active ankylosing spondylitis[J].Rheumatology(Oxford),2005,44(3):342-8.

[5]黃 烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心、雙盲、隨機對照臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2008,12(3):314-20.

[6]郝慧琴，黃 烽，唐 捷，等.不同劑量重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白治療強直性脊柱炎療效比較[J].中華風濕病學雜志，2007,11(2):202-5.

[7]張 潔，張亞美，張江林，等.依那西普治療強直性脊柱炎的療效分析[J].中國新藥雜志，2009,18(18):1846-9.

[8]梁柳琴，詹鐘平，葉玉津，等.依那西普治療強直性脊柱炎的臨床研究[J].南方醫科大學學報，2008,28(12):1349-51.

[9]依那西普治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎專家組.依那西普治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的建議[J].中華內科雜志，2010,49(5):546-9.