威海市1636例乳腺癌患者不同治療策略與預后的相關性分析

董桂芝，梁曉玲，高才華，彭 輝，孫建華，王 玲

乳腺癌已成為全世界范圍內婦女最常見的惡性腫瘤之一。每年有超過100萬的婦女患乳腺癌[1]。在我國許多大、中城市乳腺癌占居女性癌癥病死率的首位，越來越成為影響婦女身心健康、家庭幸福、社會穩定的重要因素。隨著乳腺癌發病率的增加，對該病診斷治療的資料進行回顧性研究越來越重要[2]。對乳腺癌患者的預后作出準確判斷，并制定合理、有效、個人化的治療方案將大大提高患者的生存率。本文通過對威海地區2005-01～2009-12乳腺癌患者1636例的診治資料進行匯總，歸納出乳腺癌治療方式與預后的關系，對于指導以后的治療有著深遠意義，為臨床判斷預后提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集威海地區具有代表性的3家市級醫院（解放軍第404醫院、威海市立醫院總院及南院區、威海市婦女兒童醫院）2005-01～2009-12所收治的、具有明確組織學類型和臨床分期的乳腺癌住院者病歷1636例。根據本次研究目的并參照相關資料設計統一調查表。收集不同治療方法如手術方式、化療方案及周期、是否行放療（初治時胸壁、腋窩、鎖骨上等部位放療，不包括轉移后放療）共3個變量。全部患者均經活檢或手術治療明確病理診斷。有遠處轉移者通過CT、MRI、B超、同位素全身骨掃描等臨床檢查確定。病歷查閱截至到2010-12。統計資料過程中對于各家醫院出現的重復的患者姓名，經核對發病年齡、家庭住址及電話、聯系人等其他相關信息，若大部分個人信息相符則作為重復資料合并。2004-12以前發病、以后仍在治療的患者，也納入本研究。由于本研究為回顧性調查，其中有些變量可能發生變化，為此在患者登記中對有些變量作了統一規定，其中發病年齡、臨床分期等均以首次確診時病歷記錄為準，治療情況以患者病歷記錄為準。資料記錄不完整的如部分患者手術、化、放療者，按照現有資料統計。各變量特點及其在SPSS13.0軟件變量分層中的賦值見表1。

1.2 隨訪 在病歷查閱同時通過電話隨訪、面訪及公安局派出所戶口查詢等方式獲取患者相關資料。1.3 統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行統計分析，取α=0.05標準篩選變量，生存曲線采用Lifetables繪制，生存率間比較采用χ2檢驗。將3項變量進行量化賦值后輸入計算機，統計分析包括Cox模型單因素、多因素分析，Cox模型用向前逐步回歸法進行分析，判定預后的危險因素?？紤]有些變量不同水平間不一定有等級關系，對這些變量以二亞變量形式進入模型。據病歷納入本研究的時間，確立患者5、10年生存率的研究終點?；仡櫺苑治?、比較影響乳腺癌5、10年生存率的預后因素。

圖 1 手術方式與生存率關系

圖 2 化療方案與生存率關系

表1 1636例乳腺癌患者不同治療策略與預后關系

2 結果

2.1 隨訪結果 到2010-12共查閱到1636例乳腺癌病歷，隨訪截至到2011-04-15。共隨訪到1482例，失訪154例，隨訪率90.6%。本文中失訪者或至隨訪終止時仍生存者分別視為“刪失數據”或“截尾數據”，生存時間為確診時間至死亡時間或隨訪終止時間，以月表示。生存超過10年者按照10年計算。至隨訪結束時，生存1270例，病死212例。

2.2 乳腺癌患者生存情況 1482例乳腺癌患者1、3、5、10 年總的生存率分別是 94.91%、88.64%、80.64%、56.17%，中位生存期154.87個月。

2.2.1 1636例乳腺癌患者治療相關因素與預后關系Cox單因素分析 見表1。

2.2.2 治療相關因素與預后關系 治療相關因素中，手術方式、化療方案的選擇及是否放療均與長期生存率呈顯著性相關。

2.2.2.1 手術方式 手術方式的選擇即保乳術、改良根治術、未手術患者之間與長期生存率顯著相關，χ2=115.794，P=0.004。 其中保乳術 5、10 年生存率均為91.31%，高于改良根治術（分別為80.11%、53.18%）。未手術組生存沒有超過10年的。見圖1。

2.2.2.2 化療方案選擇 本組經χ2檢驗，顯示長期生存率與化療方案選擇之間有顯著性差異 （P<0.05）。其中，近年來常用的化療方案蒽環類聯合紫杉類在5、10年生存率中較其他方案有明顯優勢，分別是84.63%、78.58%，中位生存時間240月；含蒽環類不含紫杉類患者長期生存率較前者稍差，10年生存率低8個百分點，如圖2。

2.2.2.3 放療 放療組與未放療組相比，有顯著性差異（χ2=10.67，P=0.047）。 見圖 3。

3 討論

2011-04，中國乳腺癌流行病學調研項目在上海首次發布整體調研結果。結果顯示，我國女性乳腺癌患者發病的中位年齡為48歲，比西方提早了10年。在患者的手術方式選擇中，呈現出根治性手術逐年下降，保乳術逐年增加的趨勢。但術后放療、內分泌治療卻顯不足。鄭穎等[3]的一項研究顯示，2004～2005年中國女性乳腺癌病死率城市高于農村，地區分布呈現沿東部、中部和西部順序依次降低的態勢，我國乳腺癌病死率自1973年以來持續上升。

3.1 乳腺癌患者生存率 乳腺癌是一種生物學行為種類不同的異質性疾病?；颊呔哂邢嗤脑\斷但有顯著不同的臨床預后[4]。比起其它類型的腫瘤，乳腺癌的5年生存率較高[5]，例如在美國，接近90%的診斷為乳腺癌患者5年后仍生存[1]。對包括乳腺癌在內的轉移性腫瘤的完全治愈非常困難，治療目的是延長患者生存期同時又提高生活質量 （QOL）[6]。本研究乳腺癌5年總生存率80.64%，與國外Van eeuwaarde[7]（79%）及 Stebbing[8]等（80%）的報道基本接近。

3.2 腫瘤治療相關因素與乳腺癌預后關系分析乳腺癌的診斷與治療近年來有了很大進展，其中包括乳腺癌的早期診斷、新輔助化療、保乳術、各種不同病理類型的治療等。

3.2.1 手術 乳腺癌的治療以綜合治療為主，但手術切除是乳腺癌主要治療手段。在我國乳腺癌的手術方式仍以改良根治術為主。乳腺癌的保乳治療從20世紀70年代在歐美發達國家開展以來，目前已成為早期乳腺癌的主要治療方式[9]。大量的早期乳腺癌保乳治療與改良根治術的大樣本前瞻性多中心對照研究表明:保乳治療復發率、遠處轉移率、病死率情況與改良根治術比較無統計學差異[10]。保乳手術目前已經成為西方國家治療早期乳腺癌采用最多的術式，已占到所有可手術乳腺癌的50%[11]。在我國對于保乳手術還持謹慎態度，主要考慮的因素是療效方面，患者和家屬對保乳手術的知情同意是開展工作的關鍵[12]。本組資料乳腺癌保乳術僅占12.69%，明顯低于國外50%的水平，保乳術5年生存率（91.31%）高于改良根治術（80.11%）。其中不能忽略的原因是，在選擇是否手術或者手術方式時，是根據TNM分期和患者意愿進行的。保乳術一般分期相對較早，而未行手術者除少數因經濟或其他因素不能手術外，大部分是因為期別較晚或年齡較大而采用內分泌治療或其他姑息治療，影響了生存率。

3.2.2 化療方案 Fisher等[13]認為乳腺癌是一種全身性疾病，區域淋巴結雖具有重要的生物學免疫作用，但不是癌細胞濾過的有效屏障，血流擴散更具有重要意義。因此乳腺癌的全身化療顯得尤為重要。蒽環類和紫杉類化療藥是乳腺癌新輔助化療和輔助化療中必不可少的藥物[14]。尤其是蒽環類抗生素，盡管其有很大局限性，但臨床已得到廣泛應用。一些研究報道稱，含蒽環類的化療方案更有利HER-2過度表達的乳腺腫瘤[15-18]。以蒽環類化療藥為基礎的方案已成為HER-2過表達和TNBC在新輔助化療和輔助化療方案中的較好選擇。它已經顯示在TNBC新輔助化療中較好的病理完全緩解率及輔助化療中較高的生存率[19-21]。Davies等[22]通過對123個大型隨機臨床試驗中100 000例患者個人資料進行meta分析比較：一組紫杉類+蒽環類與非紫杉類化療方案進行比較（n=44 000）；一組為含蒽環類（n=7000）的化療方案與CM F（環磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶，n=18 000）方案比較，另外一組為其他類化療方案與未化療患者比較 （n=32 000），4個周期紫杉類+蒽環類化療明顯降低乳腺癌病死率。但蒽環類為基礎的化療方案優于標準的CMF方案。CAF方案、標準的4AC方案或者標準的CMF方案與未化療組比較病死率明顯下降。大量Meta分析顯示，紫杉類或蒽環類為基礎的化療方案死亡風險比的降低幾乎不受年齡、淋巴結狀態、腫瘤直徑或分級、激素受體狀態或TAM應用的影響。經過化療的乳腺癌患者比未經化療（雌激素受體陽性且接受內分泌治療者）患者10年生存率提高了1/3。本組紫杉類聯合蒽環類10年生存率為78.58%，單用蒽環類為70.50%，單用紫杉類為67.96%，可見聯合用藥可明顯提高患者的生存率。

3.2.3 放療 乳腺癌術后放療可使局部和區域淋巴結復發率降低。EBCTCG 1995年對36組隨機試驗的薈萃分析表明，乳腺癌根治術或改良根治術后放療使局部和區域淋巴結復發率降低2/3。潘自強等[23]認為放射治療是乳腺癌術后局部復發的有效治療手段。保乳手術后結合放療及化療的綜合治療是關鍵環節。保乳手術后放療的臨床資料分析表明乳腺癌保乳手術后進行放療者10年局部復發率為7.2%，不進行放療者10年局部復發率為22%[24，25]。規范的放療對殺死術后殘存的腫瘤病灶、減少術后局部復發的作用非常明顯。有研究表明，腋窩淋巴結轉移≥4個和腫瘤直徑>5 cm患者為術后復發及預后不良的高危因素。對此類患者術后化療或內分泌治療在降低局部和區域淋巴結復發方面的作用相對較弱，放射治療仍是最有效的手段，推薦術后放療給予胸壁、鎖骨上區照射[26]。ASCO按循證醫學觀念把乳腺癌術后胸壁放療作為A級證據推薦[27]。本組患者中放療患者5年生存率81.75%，較Vrijens等報道[28]（79.8%）稍高。資料收集過程中發現只有部分資料記錄放療部位或放療總劑量，可能與放療期間未住院治療或者首診、手術、放療、化療不在同一家醫院有關。本著資料來源的嚴謹性，部分門診放療患者若病歷中沒有記載，或隨訪中患者或家屬敘述不清，則按照未放療處理。

圖 3 放療與生存率關系

3.2.4 內分泌治療 內分泌藥物的優點是治療期間患者生活質量較高，痛苦極少，無需特殊準備、護理及防治；易于被患者尤其是老年女性接受。其缺點是，治療作用速度較慢，獲得部分或全部緩解所需時間較長[29]。在應用內分泌治療后，可使有些腫瘤細胞的分裂得到抑制，生長緩慢，使腫瘤的發展得到緩解[30]?？勾萍に氐乃幬镒饔脵C制表現為藥物和雌激素的受體相結合過程中阻礙雌激素與ER的結合。常用藥物有三苯氧胺（tamoxifen，TAM）、托瑞米芬（toremifene）、雷洛昔芬（raloxifene），此類藥物的作用機理是與雌二醇競爭受體形成受體復合物，此類受體復合物可降低癌細胞的活躍程度。TAM輔助治療可減少患者發病率、病死率和對側乳癌的發生概率[31]。TAM一直是內分泌治療的金標準[32]。近年來諸多研究證實第3代芳香化酶抑制劑（AI）具有更好的療效，為臨床提供了更多的治療方案[33]。Regan等[34]通過對8010例患者隨機分組，評價激素受體陽性的、絕經后的、早期乳腺癌女性的遠期復發和死亡風險。中位隨訪時間8.1年。2459例隨機入TAM單藥組、2463例隨機入來曲唑單藥組，兩組均觀察5年。1 540例入來曲唑2年序貫TAM 3年組，1 548例入他莫昔芬2年序貫來曲唑3年組。對于絕經后受體陽性的早期乳腺癌婦女，與TAM單藥相比來曲唑單藥治療復發率和病死率明顯下降。TAM和來曲唑序貫治療組療效與來曲唑單藥組比較無明顯差異。本研究沒有將內分泌藥物分別進行預后評估，因TAM價格便宜，較易為廣大患者接受，受體陽性的患者至少進行了以TAM為代表的一種內分泌治療。未進行治療的患者僅見于受體陰性的患者，其預后較差（前面已有敘述）。另外，因病歷記載內分泌治療部分不詳細，隨訪過程中部分患者及家屬敘述不清，因此本研究未就內分泌治療對生存率的影響做統計學處理。

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