疫苗生產中的風險監管策略研究

宋敏，黃泰康（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016；2.國家食品藥品監督管理局，北京100810）

疫苗是健康人群用于預防和控制傳染性疾病的產品，其生產水平及質量安全與維護公眾健康密切相關。疫苗的生產工藝復雜，對生產環境要求高，貯存運輸過程中溫濕度變化易對其質量產生不良影響，因此屬于高風險藥品。質量風險管理是對藥品整個生命周期進行質量風險評估、控制、溝通、審核的系統過程[1]。應用質量風險管理機制對疫苗生產過程進行評估，識別疫苗生產存在的質量風險與主要問題，以此制訂有效的監管措施，能夠最大限度地降低疫苗生產的質量風險，有效提高疫苗質量安全水平，從而保障用藥安全。

1 疫苗生產過程中的質量風險

1.1 生產用物料

疫苗作為一種特殊的藥品，生產所采用的物料對最終產品的質量具有重要影響。疫苗生產過程中使用的物料種類十分繁多，其中包括各類原料、輔料、包裝材料以及佐劑、防腐劑甚至抗菌藥物等。如果疫苗生產用物料出現質量問題，將直接影響疫苗產品的質量。從物料供應商的風險角度分析，疫苗生產企業對于物料供應商的控制和管理從某種程度上決定了購進物料的質量。如果企業選擇的供應商不具備相關合法資質，或者不能滿足疫苗生產使用的要求，將無法保證所提供物料的質量，疫苗產品的質量也就得不到保證。

1.2 生產過程的質量風險

與普通藥品相比，疫苗具有生產工藝復雜、生產周期長、對生產環境要求高的特點。只有有效識別疫苗生產全過程中的各種風險，才能夠全面控制影響疫苗質量的因素，保證產品的質量。

1.2.1 生產用菌毒種及細胞株。按照國家相關規定[2]，疫苗生產用菌毒種及細胞株均應詳細記錄其學名、株名、歷史、來源、特性、用途、批號、傳代、凍干日期和數量等。在種子保管過程中，傳代、凍干及分發領用記錄等也應清晰并可追溯。如果登記信息不明確，將導致生產用菌毒種及細胞株的使用不可追溯。不同屬、不同級別的種子應分開貯存，貯存設備及房間應有嚴格的管理，標識應清晰明確，否則容易引起種子的混淆與誤領，引發嚴重的產品質量與生物安全問題。

1.2.2 微生物及微粒的污染。疫苗的生產過程是生物學過程，最終產品不能滅菌處理，需要實行全過程無菌控制。對于無菌制品，人是最大的污染源，也是最大的風險點。疫苗生產用廠房、設施、設備等對于疫苗的質量及生物安全也有重要的影響，疫苗的生產對潔凈環境有嚴格的要求。為了有效控制生產環境對疫苗質量的影響，企業應定期進行生產環境監測，并對關鍵生產工序操作進行在線懸浮粒子及沉降菌監測[3]。

1.2.3 交叉污染、混淆及差錯的風險。除污染的風險外，疫苗生產過程中交叉污染、混淆及差錯等風險控制也尤為重要。在疫苗生產全過程中，物料及菌毒種的領用、投料、配制、分裝、凍干、交接、清場等均存在交叉污染、混淆及差錯等風險。例如，由于標識不清或管理不到位導致物料領用或分發錯誤；生產用溶液配制或計算錯誤；未能進行有效地區分與隔離導致中間產品及成品混淆等?？傊?，疫苗生產過程中的風險無處不在，應結合產品的生產工藝及質量特點進行深入分析和全面控制。

1.3 質量體系的質量風險

質量保證體系的建立與實施對于疫苗生產企業的生產過程控制及產品質量保證具有決定性作用。在疫苗生產企業的質量保證體系中，批記錄管理、菌毒種管理、放行管理、不合格品管理、偏差管理等涉及質量管理的各個方面均存在風險點。物料、中間品及成品的放行管理制度不完善將造成物料及產品存在潛在的質量風險。不合格物料或產品的管理與控制對疫苗的質量及用藥安全同樣具有重要的影響。對于生產過程中偏差的有效識別與妥善處理，是保證生產順利進行及上市產品質量的重要手段，也是質量風險的理念得以實施的一個有效途徑，應充分地加以利用。

1.4 生產變更的質量風險

疫苗的質量與其生產環境、生產設施及生產工藝等密切相關，因此任何與疫苗生產相關的變更均存在直接影響最終產品質量的風險。雖然疫苗在研發過程中已對生產工藝及質量控制等進行了充分的研究，但當產品正式獲得批準后，疫苗生產企業仍然需要不斷進行疫苗生產相關的變更。如果企業對于這些變更的研究不充分，未進行變更前后全面而深入地風險評估，對變更可能給產品質量帶來的影響缺乏充分的認識和了解，就很有可能對生產及質量控制造成不利影響，最終影響產品的安全性與有效性。

1.5 電子監管的質量風險

電子監管碼制度是國家為了對產品實現閉環式管理而推行的一項管理制度[4]。藥品生產企業負有電子監管碼申請、綁定、印刷、保管等一系列活動的執行及管理職責。疫苗生產企業在實施電子監管相關工作中，存在計算機采集數據混亂、計算機采集信息錯誤、監管碼下載錯誤、關聯關系建立及上傳錯誤、關聯關系與實物不相符等風險，應引起足夠的重視并制訂相應的控制措施。電子監管工作實施過程中的風險控制對于疫苗市場流通的監管極為重要，是保障疫苗生產及使用可追溯性的根本。

1.6 貯存運輸的質量風險

疫苗類制品由于其質量的特殊要求，需要在低溫貯存，并采用冷鏈方式運輸。在疫苗的貯存及運輸過程中，溫度的變化將直接影響制品的質量。疫苗生產企業應充分評估運輸方式及運輸過程、產品貯存環境對制品質量的影響。為保證疫苗的質量，在產品發運前通常需要對包裝形式及運輸工具、運輸過程等進行嚴密地驗證，驗證的缺失或不充分將導致疫苗在轉運過程中的環境溫度得不到控制，產品的質量也將受到影響。此外，無論產品處于在庫狀態還是在途狀態，溫度的監控都十分重要，如果缺乏有效的監控設施，疫苗的質量也很難得到保證。

2 疫苗生產過程中存在的主要問題

2.1 生產用物料的控制亟待提高

由于疫苗生產所用的物料品種繁多，目前疫苗生產企業在選擇生產用物料及其供應商時普遍存在過多考慮成本或者盲目選擇，以及對供應商考察不夠充分而影響物料質量等問題。某些疫苗生產用原輔材料尚未列入《中國藥典》，有時生產企業無法購買到藥用級，只能使用分析級試劑，這就增加了質量風險。對于個別物料的檢定項目國家也缺乏明確的要求，這就導致部分企業減少了物料的檢定項目，從而降低物料的質量標準，間接對產品的質量造成了影響。此外，疫苗生產企業對供應商的審計及考察也不夠全面，缺乏持續的跟蹤評價，這些都加大了由于供應商引發物料供貨不及時或產品質量不合格的風險。

2.2 生產過程監控有待加強

疫苗的生產對人員、廠房、設施、設備、環境、工藝等都有嚴格的要求，無論是減毒活疫苗還是滅活疫苗，其生產工藝都十分復雜，生產周期也比較長。對于生產全過程的控制管理也就決定了最終產品的質量。2010年修訂版《藥品生產質量管理規范》（GMP，以下稱新版GMP）實施后，對疫苗的生產環境及過程控制提出了更為嚴格的要求，如果疫苗生產企業未實施改造或改造不徹底，將會對產品質量產生影響。在生產用菌毒種管理方面，個別疫苗生產企業未嚴格執行種子庫分批異地貯存制度。對于貯存種子庫的冷柜，有的企業未安裝溫度連續監控及報警裝置，無法即時監控種子的貯存溫度。疫苗生產企業普遍缺乏對環境、設施設備、生產工藝、中間品及成品貯存條件等方面的充分驗證，不能為企業制訂操作規程及管理程序提供足夠的支持依據。

2.3 質量管理意識與能力有待提升

新版GMP對國內制藥企業提出了更高的質量管理要求，尤其作為疫苗生產企業，企業自身質量管理水平的高低直接影響著疫苗行業的發展。新版GMP不僅引入了質量風險管理的理念，也在驗證管理、偏差管理、糾正與預防措施管理、產品質量回顧、趨勢分析等方面提出了明確的要求。疫苗生產企業對于新版GMP的理解及具體實施仍然需要借助外部的力量不斷提升，以達到產品質量及國家監管的更高要求。除此之外，疫苗生產企業在執行電子監管工作、批簽發工作以及產品的發運及貯存等環節中也存在風險識別不全面、現有控制措施不完善、應對突發事件的能力不足等問題，在一定程度上制約了疫苗生產與流通環節的規范。

3 對疫苗生產中的風險監管策略

從疫苗監管的角度考慮，疫苗生產過程中的風險點必然也是疫苗監管的重點?；陲L險的原則，藥品監管機構可以從以下幾方面加強對疫苗生產企業的監督與檢查，幫助疫苗生產企業增強風險意識，在提高企業風險控制能力的同時也提升藥品監管機構自身的風險運用能力。

3.1 明確生產監管體制

作為技術含量高的特殊藥品中的疫苗生產監管，在我國其法定依據主要是2004年7月13日國家食品藥品監督管理局頒布的《生物制品批簽發管理辦法》，其中只闡述了國家和省級監管部門的部分職責。而現實工作中，卻存在著國家、省、市三級監管部門監管職責實際上不夠明確的問題，對疫苗生產企業的產品抽檢與送檢信息、企業注冊與批簽發等信息存在三級監管部門溝通不暢的問題，出現問題藥品特別是藥害事件發生時互相推諉責任。這就需要細化監管體制，進一步明確各級監管部門對疫苗生產的監管責任和權限，同時應將明確的職責權限體現在電子監管、注冊認證、批簽發抽檢等日常監管工作的運行機制中。

3.2 提升企業的質量風險意識

由于疫苗生產工藝的特點及使用人群的特殊性，對疫苗產品質量的監管首先要靠生產企業規范自身、嚴格控制產品質量來實現。一方面，疫苗生產企業從原料采購與驗收、生產工藝過程控制、質量檢驗、批簽發、產品入庫到放行、貯存、發運等各個環節的執行人員都需要有良好的質量意識和責任意識；另一方面，疫苗生產企業的管理人員，尤其是質量管理人員應有良好的風險管理與控制意識，可對生產環境、生產過程及自身行為進行有效的規范。因此，保障疫苗質量安全最重要的是落實生產企業的第一責任。

3.3 加強生產用物料控制

為了保證疫苗的質量，有必要對生產用物料加強監管。藥品監管機構在日常的監管中，須特別關注疫苗生產企業對生產用原輔料的控制和管理情況，引導企業有效地識別生產質量風險。建議疫苗生產企業根據物料對產品質量的影響程度設立生產用物料的安全級別，對物料進行分級管理。尤其對于直接影響疫苗質量的物料，如原輔料及內包裝材料等，企業應對物料進行充分的考察與評估，將其設立為高風險級別，進而制訂有效的控制與管理措施。

3.4 重點監管生產全過程

由于疫苗的生產工藝復雜，生產過程中存在諸多的風險點，藥品監管機構可以通過派駐駐廠監督員等方式加強與疫苗生產企業的溝通，了解企業在疫苗生產管理過程中存在的主要問題及風險點，提供合理的解決途徑。從產品質量及生物安全的角度出發，對疫苗生產用菌毒種及細胞株管理情況的監管尤為重要，需要進行定期或不定期的監督檢查。為了有效控制疫苗生產過程中的污染、交叉污染、混淆及差錯等風險，監管機構可以對疫苗的生產過程控制措施與執行情況、批生產記錄管理情況、電子監管工作實施情況以及批簽發執行情況等進行持續地跟蹤評價，并根據疫苗生產企業及其制品的特點，將生產全過程監督納入日常監管工作中。

3.5 促進企業建立完善的質量保證體系

新版GMP規定新建及已獲得生產許可的疫苗生產企業均應按照要求引入風險管理機制，建立和完善疫苗風險評估體系和系統。在新版GMP規定時限內達不到上述要求的企業，將暫停其疫苗生產，這將極大地促進疫苗生產企業質量管理意識與能力的提升。藥品監管機構在推行新版GMP的過程中，一方面能夠幫助企業充分理解新版GMP的要求，與企業共同探討質量保證體系構建與完善的思路和途徑；另一方面鼓勵疫苗生產企業借鑒國際通用的質量管理標準和要求，建立完善的質量保障體系，從而提升疫苗生產及質量保障能力。

3.6 嚴格執行生產變更管理程序

從質量風險的角度考慮，任何變更都涉及到風險的引入，因此控制變更對疫苗產品的質量保障尤為重要。我國對于疫苗生產的變更控制有嚴格的規定，加強對疫苗生產企業實施變更控制的管理，使企業明確國家藥品監管機構對疫苗生產變更的管理范圍以及補充申請或備案的要求與程序，從而有利于降低由于生產企業隨意實施變更帶來的質量風險。在疫苗生產企業實施變更的過程中，監管機構可以進行適當的指導與跟蹤，并對變更實施的結果進行全面評價。

3.7 加強電子監管及運輸與貯存環節監控

電子監管工作不僅涉及到疫苗生產過程控制，更關系到疫苗在流通與使用環節的控制。藥品監管部門可以鼓勵疫苗生產企業在執行電子監管工作的過程中采取相應的措施，不斷對電子監管碼管理技術進行改造和完善，以最大程度地降低風險。在疫苗的運輸及貯存環節，應鼓勵疫苗生產企業推行24小時溫濕度在線監控和超標即時報警裝置的安裝與使用；積極開展疫苗運輸環境的改造，實現產品從收貨、驗收、運輸及貯存全過程的溫度控制。

3.8 強化生產管理與監管人員培訓指導

疫苗生產是一個科學、規范、嚴謹的實施過程，要實現規范化生產，根本的保證是建立一支高標準運作的疫苗生產管理專業隊伍。這就必須強化“以人為本”的管理理念，引導企業不僅選擇專業人員，更重要的是要建立以專業骨干人員為主體的全員專業技術培訓制度，使企業形成穩定可靠的專業技術隊伍。因而也就必然要求監管部門著重強化疫苗監管人員的法規、專業技術培訓，制訂切實可行的、可評估的培訓方案，打造一支過硬的監管隊伍。

4 結語

總之，風險監管是一個持續改進的過程，藥品監管機構應鼓勵疫苗生產企業不斷提高質量風險管理意識與能力，降低由于疫苗生產企業自身質量保證體系不完善帶來的質量風險。同時，藥品監管機構可以應用風險管理機制，根據企業執行風險管理的程度與水平確定監管的重點及檢查的頻次，這樣能夠最大限度地降低疫苗監管中的風險，有效提高疫苗質量保障水平，規范疫苗生產與流通秩序，切實保障疫苗的質量與安全。

[1]人用藥物注冊技術要求國際協調會指導委員會.質量風險管理[S].2005-03-22.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：三部[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：通則3.

[3]國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范[S].2010-03-01.

[4]國家食品藥品監督管理局.關于實施藥品電子監管工作有關問題的通知[S].2008-04-10.