布洛芬緩釋膠囊生產設備清洗效果驗證

趙建峰

（北京萬生藥業有限責任公司，北京 101113）

布洛芬緩釋膠囊生產設備清洗效果驗證

趙建峰

（北京萬生藥業有限責任公司，北京 101113）

目的：建立布洛芬和碳酸氫鈉的殘留量檢測方法，進行布洛芬緩釋膠囊生產設備清洗效果驗證。方法：分別采用高效液相色譜法和紫外-可見分光光度法測定布洛芬和碳酸氫鈉的殘留量。結果：布洛芬殘留取樣回收率為78.2%，碳酸氫鈉殘留取樣回收率大于72%。結論：該方法科學、嚴謹，能夠驗證布洛芬緩釋膠囊生產設備的清洗效果。

Ibuprofen；Sodium Bicarbonate；Residual Content

在藥品的每道生產工序完成之后，對設備進行清洗是防止藥品污染的有效手段。清潔效果驗證的目的就是保證按照既定規程清潔后，設備中的殘留物不影響后續產品的質量。本研究旨在建立布洛芬和碳酸氫鈉的殘留量檢測方法，進行布洛芬緩釋膠囊生產設備清洗效果驗證。

1 儀器與試藥

UV-160A型紫外-可見分光光度計（日本島津公司）；SPD-10Avp高效液相色譜儀（日本島津公司）；甲醇為色譜純，其余均為分析純。

2 清洗驗證準備工作

成立以質量部門為首的驗證小組，制定驗證方案；生產設備中包衣鍋最難清洗，熱風口、排風口及包衣鍋內壁均難以清潔，故選擇測定其化學殘留量和微生物限度；根據布洛芬特性選擇食品級碳酸氫鈉作為清洗溶劑[1]；確定布洛芬的殘留限度標準應為0.068 mg/25 cm2，碳酸氫鈉的殘留限度標準應為0.068 mg/25 cm2[2]。

3 布洛芬殘留量檢測

3.1 色譜條件

C18柱（ODS-3，4.6 mm×250 mm），乙酸鈉緩沖液（取乙酸鈉 6.13 g，加水 750 mL，振搖使溶解，用冰醋酸調節pH值至2.5）-乙腈（40∶60）為流動相，檢測波長為263 nm[3]。

3.2 檢測方法

用乙醇潤濕的棉簽，擦拭設備的關鍵部位，取樣面積25 cm2，擦拭完畢，立即剪斷，投入試管中，加10 mL乙醇，加塞，輕輕振搖，放置10 min，得供試品溶液；取布洛芬對照品適量，配制成0.006 8 mg/mL的對照品溶液。按照上述色譜條件，分別進樣20 μL，記錄峰面積。供試品溶液的峰面積應小于相應位置上對照品溶液的峰面積。

3.3 檢出限

用乙醇分別稀釋成0.0005、0.0010、0.0050mg/mL的對照品溶液。進樣，在0.000 5 mg/μL有明顯吸收（信噪比3∶1），故檢出限為0.000 5 mg/mL。

3.4 線性范圍

取布洛芬對照品10.2 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。用乙醇分別稀釋成 0.003 4、0.005 1、0.006 8、0.010 2、0.013 6 mg/mL的對照品溶液。分別進樣20 μL，以峰面積（Y）對布洛芬濃度（X）繪制標準曲線，回歸方程為：

Y=142 430 5 X＋239 1（r=0.990）

結果表明，布洛芬在0.003 4～0.013 6 mg/mL的范圍內呈良好線性關系[4]。

3.5 回收率試驗

準備一塊與設備材質相同的不銹鋼板，用鋼錐在鋼板上畫出20 cm×20 cm的區域，每隔5 cm劃線，形成16塊5 cm×5 cm的方塊。用乙醇配制含布洛芬對照品0.016%的溶液。將10 mL溶液盡量均勻噴灑在20 cm×20 cm的區域內。根據實際噴出的溶液量計算單位面積的含量。自然干燥，用擦拭法取樣，每擦一個方塊（25 cm2）更換一個棉簽，共擦拭6個方塊。用高效液相色譜法（HPLC）測定含量，計算其平均回收率為78.2%，RSD值為5.02%?；厥章示笥?0%，說明此方法切實可行。

4 碳酸氫鈉殘留量檢測方法

4.1 檢測方法

用水潤濕的棉簽，擦拭設備的關鍵部位，取樣面積 25 cm2，擦拭完畢，立即剪斷，投入 100 mL錐形瓶中，加入純化水25 mL，加塞，輕輕振搖，放置10 min，得供試品溶液；取分析純碳酸氫鈉適量，配制成 0.068 mg/25 μL的溶液，作為對照溶液。在供試品溶液和對照溶液中分別加入甲基紅-溴甲酚綠混合指示液0.2 mL，煮沸2 min，冷卻至室溫，用紫外-可見分光光度計在616 nm波長處測定吸光度（A）值。供試品溶液A值不得大于對照溶液。碳酸氫鈉對照溶液加指示劑并按要求處理后在400～ 800 nm范圍內掃描，在616 nm波長處有最大吸收。

4.2 A值與碳酸氫鈉溶液濃度的關系

取不同濃度的碳酸氫鈉溶液，按上述方法處理后，在400～800 nm范圍內掃描，結果見表1，可見碳酸氫鈉在0.000 00～ 0.136 00 mg/25 mL范圍內在616 nm波長處均有最大吸收，且A值隨溶度增大而增大，故此方法測定碳酸氫鈉限度可行。

表1 A值與碳酸氫鈉溶液濃度的關系

4.3 回收率試驗

準備一塊與設備材質相同的不銹鋼板，形成16塊5 cm×5 cm的方塊（制作方法同3.4）。配制碳酸氫鈉0.016%的溶液。將10 mL溶液盡量均勻噴灑在20 cm×20 cm的區域內。根據實際噴出的溶液量計算單位面積的含量。用電吹風溫和吹干，取樣，用紫外-可見分光光度計在616 nm波長處測定A值，結果見表2，回收率均大于72%，可見此方法可行。

表2 碳酸氫鈉回收率試驗

5 驗證過程及驗證數據

在布洛芬緩釋膠囊生產3批后，按設備清洗規程進行清洗，并進行檢驗。外觀檢驗無可見殘留物痕跡，化學檢驗布洛芬和碳酸氫鈉殘留均符合規定，微生物限度檢查符合規定[5]。

6 討論

生產實踐證明此方法能夠保證設備的清洗效果及藥品質量。清潔驗證批準后，應嚴格執行，經過一定周期后應進行再驗證。在日常生產中，應進一步對清潔方法進行監測，在需要時對清潔方法進行重新驗證。

[1] 李月波，沈菊平.清潔驗證中的清潔劑選擇和實驗室研究[J].上海醫藥，2004，25（2）：86-87.

[2] 國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司,藥品認證管理中心.藥品生產驗證指南[M].北京：化學工業出版社，2003：191-203. [3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2010年版）二部[J].北京：中國醫藥科技出版社，2010：122.

[4] 陳雯秋.清潔驗證中的分析方法驗證[J].上海醫藥，2005，14（4）：17-19.

[5] 黎陽.淺談藥品生產設備清潔驗證[J].中國藥事，2008，22（8）：654-656.

Cleaning Effect Validation of Production Equipment Used for Ibuprofen Sustained-release Capsules

Zhao Jianfeng
（Beijing Winsunny Pharmaceutical Co.，Ltd.，Beijing 101113，China）

Objective:To establish a method for determining ibuprofen and sodium bicarbonate residues and to validate the cleaning effect of the production equipment used for ibuprofen sustained-release capsules.Methods:The residues of ibuprofen and sodium bicarbonate were determined by high performance liquid chromatography（HPLC）and ultraviolet-visible spectrophotometry（Uv-Vis）respectively.Results:The recovery rate of ibuprofen residue samples was 78.2%and that of sodium bicarbonate was more than 72%.Conclusion:This method is proved scientific with good precision and can be used for the validation of cleaning effect of the production equipment for ibuprofen sustained-release capsules.

Ibuprofen Sustained-release Capsules；Production Equipment；Validation of Cleaning Effect；

趙建峰，男，工程師。研究方向：藥品檢測。E-mail：zhaojianfeng01@126.com

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.006

2011-11-24）

【關鍵詞】 布洛芬緩釋膠囊；生產設備；清洗效果驗證；布洛芬；碳酸氫鈉；殘留量