國內胰腺實性假乳頭狀瘤1180例臨床薈萃分析

井方方 趙君慧 郭洋 毛志成 杜尕金措

·論著·

國內胰腺實性假乳頭狀瘤1180例臨床薈萃分析

井方方 趙君慧 郭洋 毛志成 杜尕金措

目的匯總分析國內報道的胰腺實性假乳頭狀瘤(SPTP)病例，探討國人SPTP的流行病學、臨床特點及診治策略。方法以“胰腺實性假乳頭狀瘤”、“胰腺乳頭狀囊性腫瘤”、“胰腺乳頭狀上皮腫瘤”、“胰腺實質性囊性腫瘤”、“Frantz瘤”等為檢索詞，電子檢索2001年1月至2011年12月間中國生物醫學期刊文獻數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，總結分析納入文獻的臨床資料。結果共納入117篇文獻1180例患者，其中女性1054例，男性126例，男女比例為1∶8.37。發病年齡9～83歲，平均29歲。有詳細臨床資料者1172例，臨床表現以腹部不適(526例，44.9%)、體檢發現腫瘤就診(464例，39.6%)、捫及腹部腫物(131例，11.2%)為主。實驗室及影像學檢查無特異性。腫瘤直徑1.3～30 cm，平均7.84 cm，位于胰頭407例(36.8%)，胰頸96例(8.7%)，胰體尾部587例(53.1%)。1116例患者接受治療，其中1107例(99.2%)行手術切除。病理檢查628例(57.0%)為良性，306例(27.8%)表現為惡性行為，浸潤性生長侵及周圍器官及組織。隨訪977例，隨訪時間為1個月至13年，42例(4.3%)復發或轉移，其中24例病死。結論SPTP是一種少見的低度惡性腫瘤，部分呈惡性表現，多發于年輕女性，臨床表現、實驗室及影像學檢查無特異性，病理檢查可確診，手術治療為首選，預后好。

胰腺腫瘤； 胰腺實性假乳頭狀瘤； 疾病特征； 治療； 回顧性研究

胰腺實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumor of pancreas，SPTP)是一種少見的低度惡性腫瘤，在臨床表現、診斷、治療和預后方面與其他胰腺腫瘤的特點不同。目前我國關于SPTP的研究及文獻報道逐年增多，但涉及病例數有限，多為個案報道或小樣本分析，缺乏對該疾病全面系統的了解。本研究全面總結近10年國內期刊發表的相關文獻，分析SPTP的臨床病理特點及治療、預后，旨在提高對該疾病的認識及診治水平。

資料與方法

一、文獻檢索

電子檢索中國生物醫學期刊文獻數據庫(CMCC)和中國生物醫學文獻數據庫(CBMDisc)，檢索詞分別為“胰腺實性假乳頭狀瘤”、“胰腺實性假乳頭狀癌”、“胰腺乳頭狀囊性腫瘤”、“胰腺乳頭狀上皮腫瘤”、“胰腺實質性囊性腫瘤”、“Frantz瘤”等，檢索截止時間2011年12月。根據檢索結果，進入中國醫院知識倉庫期刊全文數據庫(CHKD)、維普生物醫學期刊全文數據庫、萬方全文數據庫等獲取全文，并追蹤所得研究的參考文獻，進一步獲取相關資料。

二、納入標準

(1)組織病理學確診為SPTP；(2)臨床資料包括性別、年齡、癥狀、實驗室檢查、影像檢查、病理診斷、治療過程、并發癥、隨訪等，每個病例至少含6項上述臨床資料；(3)2次(含)以上發表的病例，根據作者、單位、時間跨度進行排除，納入臨床資料較完整、病例數較多的文獻；(4)文獻類型為論著、病例分析、臨床經驗、臨床研究、個案報道，綜述及薈萃分析不予納入。

三、質量評估與數據提取

對檢索到的每一篇文獻進行統一納入標準，排除不符合者、重復者，減少異質性。納入的文獻全文閱讀，摘錄文獻中患者的信息，建立資料數據庫，并由2名研究者獨立審核有效信息。在文獻納入、數據提取過程中出現的分歧，通過討論或第三方裁定解決。

四、統計學分析

計量資料以均數表示，計數資料以百分率表示，組間率的比較采用Fisher確切概率法檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

文獻檢索共發現314篇文獻，根據納入標準入選117篇，共報道SPTP患者1180例。其中女性1054例，男性126例，男女比例為1∶8.37。發病年齡9～83歲，平均29歲。1180例患者均有性別、年齡記錄，1172例(99.3%)有癥狀記錄，920例(78.0%)有實驗室檢查結果，1106例(93.7%)報道腫瘤部位，1044例(88.5%)報道腫瘤大小，1116例(94.6%)記錄治療過程，1102例(93.4%)有病理報告，663例(56.2%)行免疫組化檢查，944例(80.0%)出現并發癥，977例(82.8%)有隨訪記錄。

117篇文獻發表時間從2001年1月至2011年12月，病例收集時間從1980年至2011年，報道病例數逐年上升，近4年明顯增多(圖1)。地域分布以北京、上海、山東報道病例數位于前3位，19個省(直轄市、自治區)報道病例超過10例(圖2)。

圖2 1180例SPTP患者的地域分布

二、臨床表現

SPTP患者無特異性臨床癥狀和體征。有詳細臨床資料的1172例患者中，首發癥狀為腹部不適(含腹痛、腹脹)者526例(44.9%)，無任何明顯癥狀與體征、體檢發現者464例(39.6%)，因發現腹部腫物就診者131例(11.2%)，其他癥狀包括惡心、嘔吐21例(1.8%)、皮膚黃染17例(1.5%)、體重下降13例(1.1%)、急性胰腺炎發作10例(0.9%)、腰背部疼痛7例(0.6%)、腹瀉7例(0.6%)、黑便4例(0.3%)、腹腔出血4例(0.3%)、發作性心悸2例(0.2%)，嘔血、肝功能異常、血壓升高各1例。

三、實驗室檢查

84篇文獻共920例報道了實驗室檢查結果，血常規、肝功能、膽紅素、血糖、血淀粉酶、血甲胎蛋白、CEA、CA19-9、CA125、CA242、神經原特異性烯醇化酶(NSE)等異常的檢出率分別為2.1%(3/146)、2.5%(11/441)、5.8%(12/208)、0.6%(3/480)、1.9%(8/424)、0.3%(1/392)、0.4%(3/784)、3.0%(24/793)、2.4%(10/416)、5.7%(7/124)、5.6%(6/107)，無特異性。

四、影像學檢查

所有患者均經影像學檢查。B超可見胰腺有低回聲實性占位，內可見多個無聲區，內部血流不豐富，胰管、膽管擴張少見。CT表現取決于腫瘤實性結構和囊性結構比例和分布，平掃可見腫瘤囊性部分和實質部分均為低密度影，動脈期見實質部分輕度強化，囊性結構無強化，部分腫瘤可有鈣化灶。MRI示腫塊內部信號不均勻，T1W1呈低信號，T2W1和STIR序列呈高信號，動脈期實性部分輕度增強，門脈期和靜脈期實性部分及囊壁明顯增強，囊性部分不強化。

1106例描述腫瘤部位，位于胰頭407例(36.8%)，胰頸96例(8.7%)，胰體尾部587例(53.1%)，4例為多發性腫瘤，12例位于胰腺外組織，包括胰腺旁、腸系膜上、腹膜后等。1044例記載腫瘤大小，直徑為1.3～30 cm，平均7.84 cm。

五、治療

1116例報道了治療方法，其中1107例(99.2%)接受手術治療，包括胰十二指腸切除 238例(21.3%)，保留十二指腸的胰頭切除29例(2.6%)，胰體尾切除 156例(14.0%)，胰體尾聯合脾臟切除266例(23.9%)，局部切除 306 例(27.4%)，節段切除81例(7.3%)，多臟器聯合切除11例(1.0%)，姑息切除 3例(0.3%)，全胰切除4例(0.4%)，術后放化療15例(1.3%，術式不詳)。9例(0.8%)腫瘤未能手術切除。

944例記錄術后并發癥，172例(18.2%)發生并發癥，主要包括胰瘺117例(68.0%)，腹腔感染13例，水腫性胰腺炎9例，繼發性糖尿病4例，胃排空障礙4例，膈下積液4例，胰腺假性囊腫3例，黃疸2例，術后大出血2例，腹腔積液2例，消化道出血2例，腸瘺、切口感染、切口脂肪液化、頑固性腰背痛、胸腔積液、淋巴瘺、膽瘺、急性腎衰、脾包膜下血腫、肺部感染各1例。

六、病理檢查及免疫組化

所有患者均經病理明確診斷為SPTP，1102例詳細描述了病理結果。除4例胰腺有2個腫塊外，其余均為單發性腫塊。腫瘤切面為囊實性，囊實性比例不一，較大的腫瘤有明顯的出血壞死。鏡下見腫瘤由實性區、假乳頭區和過渡區組成。實性區細胞呈片塊狀、巢狀或小梁狀，細胞大小均勻，核分裂象少見，異型性不明顯；假乳頭狀區是SPTP的組織學特征性改變，由形態一致的圓形細胞圍繞纖維血管軸排列而成，細胞呈復層排列，多不規則，遠離血管的細胞可見退行性變、出血、壞死、囊性變。大多數SPTP包膜完整，與周圍組織無粘連，部分腫瘤表現為惡性行為。根據Kang等[1]標準，628例(57.0%)為良性，306例(27.8%)為惡性。其中浸潤性侵及脾門或脾臟62 例次(20.3%)，腸系膜上靜脈59例次(19.3%)，胰腺42例次(13.7%)，下腔靜脈29例次(9.5%)，十二指腸24例次(7.8%)，門靜脈18例次(5.9%)，胃14例次(4.6%)，結腸13例次(4.3%)，腹膜13例次(4.3%)，淋巴結11例次(3.6%)，肝臟8例次(2.6%)，腎臟7例次(2.3%)，血管瘤栓6例次(2.0%)，神經5例次(1.6%)，回腸3例次(1.0%)，胃左靜脈3例次(1.0%)，肛周轉移、肝動脈、胃十二指腸動脈、盆腔各1例次(0.3%)。部位不詳38例次(12.4%)。

多數患者行術中快速病理檢查，有39例誤診，其中誤診為胰島細胞瘤11例，神經內分泌腫瘤5例，乳頭狀瘤3例，胰腺囊腺瘤3例，胰腺癌3例，腺泡細胞癌、肉瘤、腹膜腺癌、胰腺囊腺癌、后腹腔腫瘤、小圓細胞腫瘤、神經源性腫瘤、胃腸道間質瘤、胰腺乳頭狀囊實性神經內分泌癌各1例，未確定5例。

663例行免疫組織化學檢查，al-抗胰蛋白酶(al-AT)陽性率為86.9%(404/465)，神經細胞黏附分子(CD56)為82.6%(142/172)，波形蛋白(vimentin)為82.0%(469/572)，抗胰凝乳蛋白酶(ACT)為78.6%(125/159)，神經元特異性烯醇化酶(NSE)為76.1%(245/322)，神經內肽酶(CD10)為67.6%(173/256)，孕激素受體(PR)為56.5%(201/356)，突觸素(syn)為51.8%(220/425)，抗廣譜細胞角蛋白單抗(AE1/AE3)為45.1%(51/113)，雌激素調節蛋白(pS2)為30.0%(6/20)，角化蛋白(CK)為21.1%(52/246)，嗜鉻粒蛋白(CgA)為20.5%(79/385)，鈣結合蛋白(S-100)為17.0%(16/99)，上皮膜抗原(EMA)為16.2%(16/99)，CD68為10%(2/20)，雌激素受體(ER)為9.0%(17/188)，胰高血糖素(glucagon)為6.1%(3/49)，胰島素(insulin)為5.2%(4/77)，癌胚抗原(CEA)為1.1%(1/93)。胃泌素(gastrin)、生長抑素(GIH)、CA19-9為陰性。

七、隨訪

977例患者的隨訪資料完整，隨訪率為82.8%，隨訪時間為1個月至13年。935例(95.7%)患者未見腫瘤復發及轉移。42例(4.3%)患者發現腫瘤復發或轉移，其中9例再次行手術切除，無瘤生存，9例患者未能行手術治療，帶瘤生存，24例患者因腫瘤復發、轉移而病死。

討 論

胰腺實性假乳頭狀腫瘤(SPTP)是一種少見的胰腺交界性腫瘤，最早由Frantz描述，因此也被稱為Frantz腫瘤[2]。后經歷多種名稱，包括乳頭狀囊性腫瘤、乳頭狀上皮腫瘤、實質性囊性腫瘤等。1996年世界衛生組織將其規范命名為SPTP。其發病率低，占胰腺腫瘤的1%～3%。

SPTP的組織起源與發病機制尚不完全明確。多數學者認為SPTP可能起源于胰腺的多能干細胞，主要依據是腫瘤的好發人群及免疫表型。本薈萃分析顯示，上皮標記物(EMA、AE1/AE3、CK、CK19)、間葉標記物(vimentin、S-100、ACT)、腺泡標記物(al-AT)、神經內分泌標記物(syn、NSE、CgA、CD10、CD56)均有陽性表達，這種包含外分泌、內分泌、上皮表達的多向分化潛能，支持干細胞學說。部分學者認為其可能來源于胚胎發生過程中與胰腺原基連接的生殖脊一卵巢原基相關細胞[3]，這與女性多見及ER、PR表達相關。也有觀點認為可能與Wnt通路異常有關[4]。

國外最大例數的臨床分析報道[5]，SPTP好發于年青女性，男女比例為1∶9.78，平均年齡22歲。國內病例亦以女性多見，但平均年齡略高(29歲)，可能與多數患者無特異性癥狀、就診較晚有關[6]。本組就診的前3位原因是腹部不適、體檢及發現腹部腫物，因此定期體檢對早期發現本病非常重要。此外，本病可壓迫膽管引起梗阻性黃疸(17例)，少數患者可發生急性胰腺炎(10例)。

實驗室檢查多為正常，少數檢查結果異常，亦無特異性。

影像學檢查無特異性，很難與胰腺其他囊性或實性腫瘤區別，伴有惡性行為時易診斷為胰腺癌。國內一項102例SPTP患者的研究報道[7]，31例(30.4%)診斷為SPTP，12例(11.8%)誤診為胰腺惡性腫瘤，低于國內外報道的誤診率[8-9]，其余病例(57.8%)未確診。

SPTP可發生于胰腺的任何部位，絕大多數為單一病灶，少數呈多發性。腫瘤也可發生于異位胰腺或胰腺外組織。大多數腫瘤呈圓形，外被纖維包膜，與周圍結構分界清晰。切面可見囊性和實性成分，比例不等。部分腫瘤包膜不完整，可累及周圍血管、神經、臟器及淋巴結轉移。有下列征象者可考慮為惡性腫瘤[1]：(1)腫瘤明顯突破包膜并浸潤胰腺實質；(2)直接侵犯門靜脈、腸系膜上靜脈等鄰近大血管和(或)浸潤鄰近臟器；(3)胰周淋巴結轉移；(4)遠處轉移。

SPTP確診依靠組織病理檢查。典型的SPTP具有實性和假乳頭狀兩種結構，實性區腫瘤細胞呈巢狀，大小一致；假乳頭狀結構由形態較一致的圓形或卵圓形腫瘤細胞圍繞纖維血管軸排列而成，多不規則。瘤內出血、壞死、囊性變、泡沫細胞聚集及膽固醇性肉芽腫形成更支持該病的診斷[10]。

手術切除是SPTP首選治療方法，并且應盡量行根治性手術[11]，即便是腫瘤部分切除術、減瘤手術、轉移灶切除術等也可使患者獲益。根據腫瘤部位和浸潤范圍選擇不同術式[12]。復發或轉移的病例亦可積極再次手術或行轉移灶切除。SPTP為低度惡性，只要腫瘤完整切除，預后在不種術式間無顯著差異[11]。SPTP淋巴轉移少見，因此手術過程中無需常規行淋巴結清掃[13]。應注意的是術中冷凍病理檢查有一定的誤診率。趙玉沛等[13]認為，當術中發現腫瘤包膜完整，如能判斷腫瘤為良性，則可不必行術中冷凍病理檢查，直接選擇腫瘤局部剔除術；當腫瘤包膜不完整、腫瘤向外侵犯明顯時，如保留其鄰近臟器、大血管較困難，行擴大切除術或聯合臟器切除術較為必要時，亦不必行術中冷凍病理檢查。術后并發癥主要是胰漏。本薈萃分析的并發癥發生率為18.2%，其中胰漏占68.0%。

無法手術切除的SPTP尚缺少共識性的治療方案。綜合國內外的化療方案[14-16]，先后有順鉑、氟脲嘧啶、表柔比星、絲裂霉素、多柔比星、吉西他濱、多西他賽等藥物應用于SPTP的治療，輔助化療可使部分患者獲益[15-16]。部分無法手術切除的腫瘤經化療后體積明顯縮小者，再行手術切除可明顯延長患者生存期。SPTP對放療不敏感，但仍可使部分患者獲益。Martin等[17]報道1例無法手術切除的患者經6周20次總劑量40 Gy的放療后，腫瘤明顯縮小，隨診3 年后腫瘤仍無轉移征象。放療聯合化療可提高患者的生存質量和生存期。激素[18]、伊馬替尼[19]、干擾素[20]均有報道用于治療SPTP，但未取得確切療效。

SPTP總體預后較好。國外文獻回顧分析718例患者[5]的2年生存率為97%，5年生存率為95%。本薈萃分析的977例患者中935例(95.7%)未見腫瘤復發及轉移。腫瘤復發或轉移的42例患者中9例再次行手術切除，無瘤生存，9例帶瘤生存，24例病死。

通過薈萃分析，SPTP的特征有：(1)SPTP好發于年輕女性；(2)39.6%的患者因體檢發現本病，因此定期體檢對早期診治非常重要；(3)影像學檢查及術中快速冷凍病理檢查有一定誤診率，需提高對本病的認識；(4)SPTP為交界性腫瘤，本組27.8%腫瘤表現為惡性行為，高于多數文獻的報道；(5)無法手術切除的SPTP目前缺少共識性的治療方案。

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Solidpseudopapillarytumorsofthepancreas:Areviewof1180patientsreportedinchineseliterature

JINGFang-fang,ZHAOJun-hui,GUOYang,MAOZhi-cheng,DUGa-jincuo.

DepartmentofOncology,QinghaiUniversityMedicalCollege,Xining810000,China

Correspondingauthor:ZHAOJun-hui,Email:zhao699@126.com

ObjectiveTo summarize and analyze data of solid pseudopapillary tumor of pancreas (SPTP) in China, and investigate its epidemiology, clinical features, diagnosis and treatment.MethodsRetrieval of Chinese Medical Current Contents and China Biology Medicine disc by the key words of solid pseudopapillary tumor of the pancreas, papillary cystic tumor of the pancreas, pancreatic papillary epithelial tumor, cystic solid tumor of pancreas and Frantz tumor were performed, and relevant literatures were included.ResultsA total of 1180 SPTP patients from 117 articles were involved. There were 1054 women and 126 men and the ratio of male to female was 1:8.37. The average age was 29 years old (range 9～83 years). Detailed clinical information was available for 1172 cases, and the main clinical manifestations included abdominal discomfort (n=526, 44.88%), medical check-up (n=464, 39.59%), abdominal mass (n=131, 11.18%). Laboratory and imaging tests were non-specific. The tumors size was 1.3～30 cm with a mean value of 7.84 cm. Four handreds and seven (36.8%) cases were located in pancreatic head, 96(8.7%) were in pancreas neck and 587(53.1%) were in the body and tail of pancreas. Eleven handreds and sixteen patients received treatment, and the resection rate was 99.2%(n=1107). Pathological examination showed that 628(57.0%) cases were benign and 306(27.8%) were presented as malignant behavior, mainly as infiltrative growth and invasion of the surrounding organs, vessels. Nine handreds and seventy-seven cases were followed up (ranging from 1 month to 13 years), and re-occurrence or metastasis were detected in 42 cases (4.3%) and 24 patients died.ConclusionsSolid pseudopapillary tumor of pancreas is a rare pancreatic tumor with low-grade malignant potential, and part of this tumor may present as malignant behavior and it primarily affects young females. No characteristics in clinical manifestations, laboratory and imaging tests are found. Pathological examination can confirm the diagnosis. Surgical resection is the therapy of choice and the prognosis is good.

Pancreatic neoplasms; Solid pseudopapillary tumors of pancreas; Disease attributes; Therapy; Retrospective studies

2012-11-30)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.006

810000 西寧，青海大學醫學院腫瘤內科

趙君慧，Email:zhao699@126.com