血管內皮生長因子及糖基抗原19-9評價伽瑪刀治療胰腺癌的療效

周國中 蔣夢潔 肖立新 呂礁 唐大海 施云星 周興萍 李琳 季興英 金冠球

·短篇論著·

血管內皮生長因子及糖基抗原19-9評價伽瑪刀治療胰腺癌的療效

周國中 蔣夢潔 肖立新 呂礁 唐大海 施云星 周興萍 李琳 季興英 金冠球

由于胰腺癌臨床表現隱匿，早期癥狀不明顯、不特異，大多數患者就診時已經侵襲或轉移到胰腺外器官而無法切除，手術切除率僅為10%～20%。目前仍未發現對胰腺癌敏感性高的藥物，化療臨床療效仍不能令人滿意[1]，吉西他濱聯合奧沙利鉑治療胰腺癌的客觀有效率也僅為18.2%[2]。伽瑪刀治療胰腺癌總有效率可達70%以上，為臨床腫瘤醫師提供了一個新的非常有效的治療手段[3]。血管內皮生長因子(vascular epidermis growth factor，VEGF)被認為是重要的腫瘤細胞惡性增殖因子之一[4]，CA19-9是胰腺癌的標志物。本研究檢測胰腺癌患者經伽瑪刀治療前后血清VEGF及CA19-9含量，探討其評價伽瑪刀治療胰腺癌療效的價值。

一、材料和方法

1．臨床資料：收集2006年至2009年我院胰腺癌病例30例，年齡44～81歲，中位年齡62歲，其中男性24例，女性6例。7例經術中活檢病理證實，其余由市三級醫院外科專家會診確診。經增強雙螺旋CT檢查，累及周圍組織器官(如門靜脈等)15例，少量腹水6例。CA19-9明顯升高25例。主要癥狀：黃疸16例次，皮膚瘙癢8例次，消瘦13例次，食欲不振20例次，上腹部及腰部疼痛22例次。黃疸者血清總膽紅素最高625.3 μmol/L，平均水平為230.5 μmol/L?？偰懠t素>500 μmol/L的患者均先行ERCP或PTCD置入膽管支架引流。在伽瑪刀治療前和伽瑪刀治療后2個月抽空腹靜脈血，1200轉離心3 min，取血清置-80℃冰箱保存備用。

2．主要儀器和試劑、檢測方法：采用OUR-QGD型立體定向體部伽瑪射線治療系統?；颊咂脚P于三維坐標的立體定向架中，經雙螺旋CT薄層(4～8 mm)掃描并增強獲得立體圖像，在γ-TPS治療規劃系統上進行三維圖像重建、顯示。將經過規劃的一定劑量的伽瑪射線通過幾何聚焦方式集中射于病灶，以致死性劑量摧毀靶區內的腫瘤組織。采用旋轉聚焦原理使60Co放射源繞腫瘤中心作錐形非共面穿射聚焦至靶區，腫瘤≤5 cm的單次周邊劑量為3.5～4.5 Gy，腫瘤>5 cm的單次周邊劑量為3.0～4.0 Gy，治療總劑量為32～48 Gy，大多數患者為隔日治療，治療次數10～12次。伽瑪刀治療近期療效在治療后3個月按WHO實體瘤近期療效標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)及惡化(PD)。生活質量根據Karnofsky(KPS)評分評估，以治療后較前增加>10分者為改善，減少>10分者為下降，變化≤10分者為穩定。

CA19-9檢測采用瑞士羅氏公司E601電化學發光免疫分析儀配套的試劑進行檢測，正常參考值<27 kU/L。

VEGF采用ELASA法檢測，按試劑盒(BioSouece International, Inc.,USA)說明書操作。

二、結果

1．伽瑪刀治療前后患者血清VEGF及CA19-9含量變化：伽瑪刀治療前胰腺癌患者血清VEGF及CA19-9含量分別為(625±130)μg/L、(625±428)kU/L；治療后2個月為(257±134)μg/L、(457±234)kU/L，治療后的含量均顯著低于治療前(P值均<0.01)。

2．近期療效：伽瑪刀治療后，CR、PR、NC、PD的患者分別為0、24、2、4例，80%患者的腫瘤腫塊大小縮小超過50%，總有效率80%。

3．療效與血清VEGF、CA19-9含量變化的關系：PR、NC、PD患者的血清VEGF含量下降者分別為18、1、0例，上升者為6、1、4例；CA19-9含量保持正?；蛳陆抵謩e為13、1、0例，上升者為11、1、4例。PR患者75%血清VEGF含量下降，46%CA19-9含量下降。

4．急性放射不良反應：全組伽瑪刀治療后60 d內出現的放射反應見表1。17例患者在伽瑪刀治療過程中出現不同程度的全身及消化道反應，如乏力、食欲不振、惡心、嘔吐及低熱，經常規制酸、保護黏膜、助消化及止吐等對癥措施后均完成了治療，治療結束后上述反應減輕或消失。

表1 伽瑪刀治療后發生急性放射不良反應者[例(%)]

5．臨床癥狀及生活質量變化：伽瑪刀治療后生活質量改善11例(36.7%)，穩定10例(33.3%)，下降9例(30.0%)，總有效率70%。臨床癥狀及生活質量改善者主要表現為體力明顯增加11例，其中VEGF下降9例次，CA19-9保持正?；蛳陆?例次；黃疸減輕10例，其中VEGF下降8例次，CA19-9保持正?；蛳陆?例次；生活自理能力增強18例，VEGF下降16例次，CA19-9保持正?；蛳陆?5例次；疼痛減輕18例，VEGF下降15例次，CA19-9保持正?；蛳陆?3例次；睡眠改善15例，VEGF下降13例次，CA19-9保持正?；蛳陆?1例次；食欲增加17例，VEGF下降15例次，CA19-9保持正?；蛳陆?4例次。臨床癥狀及生活質量改善者多數VEGF和(或)CA19-9下降。

6．隨訪及生存情況：自伽瑪刀開始治療之日起完成2年的隨訪率為100%。8例黃疸消退，15例疼痛程度明顯減輕。術后生存時間5～16個月，中位生存期11.5個月。16例病死于腫瘤局部復發或進展，6例病死于遠處轉移，8例病死于全身衰竭。1年生存率50.0%，2年生存率為0。14例CA19-9保持正?；蛳陆嫡咧?3例生存時間≥1年，16例CA19-9上升或連續>1000 kU/L者中僅2例生存時間≥1年。

討論腫瘤發生、發展除腫瘤本身的因素外，腫瘤生長的微環境對其也有重要影響，其中腫瘤周圍血管生成是決定腫瘤發展、轉移的關鍵因素之一。腫瘤細胞最初通過彌散的方式獲取生長所需的氧和營養物質。如果沒有新生血管，腫瘤細胞處于增殖和凋亡的平衡狀態。腫瘤生成過程中，促血管生成因子和血管生成抑制因子之間的失平衡促使血管從靜止期到活化期，形態上表現為從無血管期到血管期，這一過程稱為“血管生成開關”的開放[2]。胰腺癌血管生成也是如此[5]。

包括胰腺癌在內的腫瘤組織血管生成具有3個特點：(1)主要由血管內皮細胞構成，不具有或少有周細胞。(2)細胞外基質具有少基質、高透明質酸、低硫酸化蛋白多糖的特點。(3)具有明顯的異質性。這些結構使腫瘤血管具有高滲透性，使腫瘤細胞容易進入循環系統而向遠處轉移。

腫瘤的血管生成是一個多因素、級聯、整體、動態的過程，取決于促血管生成因子和血管生成抑制因子之間的平衡[6]。VEGF作為目前發現的作用最強的促血管生成因子，在腫瘤等病理情況下表達異常增加，強烈誘導新生血管生成，增加血管內皮細胞通透性，促進腫瘤侵襲和轉移[7]。Tsuzuki等[8]研究發現，VEGF表達在原發性胰腺癌中上調3倍，在轉移性胰腺癌中上調5倍，晚期比早期表達高出2倍。

CA19-9是一種腫瘤相關抗原，正常血清含量<37 kU/L。CA19-9與胰腺癌進展相關[9]。

立體定向放射治療(體部伽瑪刀)是利用能產生伽瑪射線的60Co作為放射源，將30束伽瑪射線從不同方向和位置通過幾種型號(10、30、50 mm)準直器做非共面錐狀旋轉聚焦照射。本組研究表明，立體定向放射治療胰腺癌總有效率達80.0%，急性放射不良反應輕，大多可以耐受，生存時間延長，生活質量改善，故伽瑪刀為臨床腫瘤醫師提供了一個新的非常有效的治療胰腺癌的手段。

本研究結果顯示，伽瑪刀治療可以顯著降低胰腺癌患者血清CA19-9、VEGF含量，其含量變化可以評價療效，預測預后，有一定的臨床應用價值。

[1] 徐燮淵.腫瘤綜合治療學.北京：人民衛生出版社，2001:387-391.

[2] Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigene. Cell, 1996, 86:353-336.

[3] 鄭偉，聶青，康靜波，等. 立體定向放療聯合吉西他濱治療胰腺癌的臨床觀察. 臨床腫瘤學雜志，2011,16:995-1000.

[4] Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, et al. Vascular endothelial growth factor is a secreted ic mitogen. Science, 1989, 246:1306-1309.

[5] Schuch G, Kisker O, Atala A, et al. Pancreatic tumor growth is regulated by the balance of positive and negative modulators of angiogenesis. Angiogenesis, 2002:181-190.

[6] Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and angiofenesis: an imbalance of positive and negative regulation. Cell, 1991, 64:327-336.

[7] Dupuy E, Hainaud P, Villemain A, et al. Tumor angiogenesis and tissue factor expression during hepatocellular carcinoma progression in a transgenic mouse mode. J Hepotol, 2003, 38:793-802.

[8] Tsuzuki Y, Mouta Carreira C, Bockhom M, et al. Pancreas microenvironment promotes VEGF expression and tumor growth: novel window models for pancreatic tumor angiogenesis and microcirculation. Lab Investi, 2001, 81:1439-1451.

[9] 馬偉剛.血清CEA、CA199和CA242對胰腺癌轉移診斷的相關性研究.醫學研究雜志,2011,40,154-156.

2012-10-11)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.013

上海市虹口區衛生局科研立項課題(虹衛0903-07)

200081 上海，解放軍第四一一醫院消化內科(周國中、呂礁、施云星、李琳、季興英、金冠球)，伽瑪刀科(肖立新、周興萍)，檢驗科(蔣夢潔、唐大海)

蔣夢潔，Email:240970169@qq.com