肺黏膜相關淋巴組織樣淋巴瘤7例并臨床診斷與分析

彭思達 譚 獲 黃振倩 鄭潤輝 覃鵬飛 姜桔紅

肺原發性非霍奇金淋巴瘤較為少見，文獻報道約占淋巴瘤發病率的0.4%［1］。其中，肺黏膜相關淋巴組織樣淋巴瘤（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）是肺原發性淋巴瘤較為常見的類型，約為70%～80%［2-4］。因其總體發病率偏低，臨床上易誤診，本文回顧了本院2004年11月至2013年7月收治的7例患者臨床特點，現總結如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

廣州醫科大學附屬第一醫院2004年11月至2013年7月收治經活體檢查后組織病理學確診的7例肺黏膜相關淋巴組織樣淋巴瘤病例，年齡43～79歲，平均年齡58歲。男性3例，女性4例，男女之比為：1:1.3。其中4例患者有吸煙、肺部反復感染等慢性免疫系統刺激因素存在。無癥狀體檢發現肺部陰影者2例，其余5例患者首發表現均有呼吸系統癥狀。主要癥狀為咳嗽伴咳痰3例，干咳2例，氣促4例，少量胸腔積液4例，大量胸腔積液1例，發熱3例（不排除感染性發熱），體重下降4例，盜汗2例，個別患者出現胸悶、胸痛、咳血絲痰等癥狀。體格檢查胸部檢查有陽性體征者5例，主要表現為肺部呼吸音改變、肺部實變體征以及胸腔積液體征，其中1例女性患者出現間質性肺炎體征，可聞及Velcro音。腹部陽性體征脾臟中度腫大1例。實驗室檢查部分，血象中白細胞增高者3例（考慮感染引起），血紅蛋白下降者2例。5例患者出現血沉增快，4例患者出現血或尿β-MG增高。LDH增高患者5例。無1例出現骨髓浸潤。

1.2 方法

1.2.1 影像學檢查及分期 所有患者均進行了胸部影像學檢查，CT結果提示胸部主要影像學變化有大片肺葉實變4例，位置分別位于右中葉、兩下肺及兩肺（圖1）。肺部占位性病變2例，均位于右肺，分別為上葉及下葉。肺部炎癥性改變5例，表現為團塊狀或斑片狀影，其中1例表現為雙肺間質性炎癥。胸腔積液4例，左、右兩側積液者各為2例；少量積液者3例，1例為大量胸腔積液?？v隔淋巴結轉移3例，胸膜轉移，均為右側2例。腹部影像改變可見脾臟腫大2例，肝臟輕度腫大1例，腹腔巨大腫物包繞腸腔1例。肺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤臨床分期參照Musshoff的Ann Arbor改良分期［5］（表1）。本文收集的7例患者其中ⅠE期3例，Ⅱ2E期3例，ⅢES 1例。

1.2.2 病理學檢查及免疫組織化學 7例患者均進行病理檢查，其中3例為纖支鏡活檢，2例為經皮肺穿刺活檢，1例為開胸肺葉切除肺組織送檢，1例為外周淋巴結活檢確診。7例患者病理標本鏡下均可看到彌漫一致的小淋巴細胞浸潤，胞漿豐富，有部分透亮。核圓或不規則，部分未見核仁（圖2）。瘤細胞可浸潤腺管、支氣管黏膜形成“淋巴上皮病損”［4］。免疫組織化學：淋巴瘤細胞CD19、CD20、CD79a均為強陽性表達。，Ki-67指數介于3%～25%。CD5、CD10、CD23、CyclinD1均為陰性表達。

圖1 胸部CT顯示雙肺有實變影，其間可見支氣管氣相征，病變可浸潤胸膜Figure 1 Chest X-ray with solitary or multiple consolidations.Extensive consolidation with air is frequently observed in the bronchogram

表1 Ann Arbor肺部淋巴瘤分期Table 1 Ann Arbor stages of primary pulmonary lymphoma

圖2 A：鏡下可見彌漫性小淋巴細胞浸潤（H&E×200），B：腫瘤細胞浸潤支氣管黏膜上皮形成“淋巴上皮病損”（H&E×400）Figure 2 A：Diffused prolymphocytes in the pulmonary tissues（H&E×200）；B：Aggregate tumor cells that invaded the bronchial epithelium to form lymphoepithelial lesions（LEL）（H&E×400）

1.2.3 治療及隨訪 1例患者因經濟原因放棄治療自動出院，1例肺葉切除術后轉至本院行化療。6例患者均行CHOP方案聯合化療，具體為：蒽環類藥物+環磷酰胺+長春新堿+地塞米松，4～6個療程不等。其中2例患者加用美羅華聯合治療。2例患者因失去聯系未能隨訪，其余4例患者均病情穩定并定期復查，2例肺部腫物明顯縮小帶瘤生存，2例評價療效為CR。

2 討論

黏膜相關淋巴瘤作為一種獨立的淋巴瘤類型在1994年淋巴瘤REAL分型和WHO 2001年造血和淋巴組織分型中均被列出［5］，其中肺臟作為起病部位的黏膜相關淋巴瘤相對少見。肺黏膜相關淋巴組織樣淋巴瘤的發病機制至今仍不甚明確［6］。Nicholson等［7］報道了肺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的誘因及形成，人的支氣管黏膜在各種抗原持續刺激下，如吸煙、慢性感染以及自身免疫性疾病、Sjogren綜合征等，機體產生過度免疫反應，肺支氣管黏膜形成黏膜相關淋巴樣組織（MALT），最終發展成肺MALT淋巴瘤。

肺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤為低度惡性非霍奇金淋巴瘤，病期長，進展緩慢?；颊吣挲g偏大，文獻報道多見于中老年人，平均發病年齡為60歲［8-9］。

肺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤臨床表現及影像學改變均無特異性。臨床表現以肺部癥狀為首發癥狀多見，部分患者可無癥狀及體征，體檢發現肺部病變而就診［8，10］。本文報導病例無臨床癥狀體檢發現者2例，其余患者主要表現為反復咳嗽、氣促、及不規則發熱。臨床癥狀及體征非特異性，對疾病診斷意義不大。影像學檢查表現可大致分為實變型、腫塊型、結節型、混合型等類型［9，11］，病變可發生于單側肺葉，亦可累及雙肺，多為肺實質病變，亦可浸潤肺間質，呈境界不清孤立性結節、腫塊或斑片狀影。病灶中可見支氣管充氣征，部分患者因累及胸膜出現胸腔積液［9，12］。本研究報道7例患者在胸部CT結果，多為多發浸潤性病變，雙肺多發者4例，胸腔積液者5例。病變形態多樣，結節影或團塊狀影、肺炎樣實變影，致密實變影內可見支氣管充氣征。1例患者表現為雙肺間質性炎癥影像學改變。肺MALT淋巴瘤影像學表現無臨床特異性，極易誤診，臨床上應與原發性支氣管肺癌、肺結核、結節病以及某些肺部特殊病原體感染相鑒別。

肺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的確診依賴于組織病理學檢查，由于病變多局限在肺部，病理標本相對取材困難，常在初診時誤診為肺癌、肺結核、肺部感染等疾病。因此及時取得病理明確診斷顯得尤為重要。其病理學特征有以下四點：1）淋巴瘤濾泡邊緣區有濾泡中心細胞樣（centrocyte-like，CLL）腫瘤細胞增殖。2）淋巴瘤細胞浸潤黏膜上皮或腺上皮之間形成淋巴上皮病變。3）CLL腫瘤細胞有向漿細胞分化的傾向。4）腫瘤性濾泡可與反應性濾泡同時存在，形成濾泡克隆化［13］。MALT淋巴瘤細胞具有獨特的生物學特性：親上皮現象。進入血循環后可重新回到黏膜上皮部位，從一個黏膜部位遷移到遠離原發部位的其他黏膜部位而不進入外周淋巴組織。免疫表型方面，淋巴瘤為來源于邊緣帶的B細胞，故7例患者免疫組織化學檢查均顯示淋巴瘤細胞CD19、CD20、CD79a均為強陽性表達。Ki-67指數偏低，介于5%～25%。CD5、CD10、CD23、CyclinD1均為陰性表達。

MALT患者病程長，起病緩慢，診治時多為Ⅰ、Ⅱ期早期患者。目前PMZL-MALT的治療取決于患者的臨床分期，Ⅰ、Ⅱ期患者可選用局部區域放療、手術切除或觀察，Ⅲ、Ⅳ期患者按照NCCN指南濾泡淋巴瘤治療原則進行方案選擇，有治療指征的患者選用化療、局部區域放療等治療手段，具體化療方案包括：苯達莫司汀+美羅華，RCHOP，RCVP，RFND等。大部分MALT患者預后較好，5年生存及10年生存率分別可達90%和72%［14］。

綜上所述，PMZL-MALT患者癥狀及影像學表現無臨床特異性，確診依賴于組織病理檢查，應及早獲得病理組織學標本明確診斷指導治療。在某些抗感染、抗結核療效不佳的患者中應考慮到此種疾病的可能性。本病預后良好，臨床醫生應對其提高認識水平，避免初診病例的漏診及誤診。

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