胸腺肽α1對肝細胞癌根治性手術預后的影響*

梁泳榮 柯 陽 鐘鑒宏 郭 哲 姜經航 向邦德

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）術后復發是影響HCC預后的因素之一［1-3］。一般認為，HCC復發與是否行根治性治療、腫瘤生物學特性、機體免疫功能低下、乙型肝炎病毒復制所引起的肝炎活動等有密切關系，其中增強機體免疫力以降低術后復發逐漸受到重視［4-5］。胸腺肽α1（Thymosin alpha 1，Tα1）主要通過誘導T細胞分化成熟和促進細胞因子生成來提高機體免疫的能力［6］，在臨床上主要用于慢性乙型肝炎或作為免疫力低下的患者疫苗免疫應答增強劑。目前已有研究報道Tα1預防HCC術后復發的療效，但這些研究的樣本量均較?。?-8］，且均為未匹配協變量的回顧性研究，可信度有限。本研究收集了本院HCC根治性術后患者應用Tα1的情況，采用傾向性評分匹配法（propensity scale matching，PSM）與同期未用此藥的患者比較，均衡組間混雜因素的影響，力求為Tα1治療HCC根治性術后復發及其對預后的影響做出更客觀的評價。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入標準：1）患者在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院首次接受HCC根治性切除手術，且診斷經術后病理證實；2）患者血清HBsAg均陽性；3）肝功能Child-Pugh評分5～6分；4）美國東部腫瘤協作組ECOG評分0分；5）術前無門靜脈主干及一級分支、膽總管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓；6）無肝內、外轉移，完整切除肉眼所見腫瘤，切緣無殘癌；7）術后1個月復查影像學檢查未見腫瘤殘存，術前AFP陽性者術后隨訪2個月內血清AFP降至正常范圍；8）簽署知情同意書。排除標準：1）術前已使用過經肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）或放療等其他抗腫瘤治療；2）急診手術者；3）HCV、HDV、HIV患者；4）同期罹患其他惡性腫瘤或有其他器官嚴重疾病患者；5）酗酒或吸毒者。收集2007年1月至2012年12月滿足以上條件的患者共558例，其中146例患者術后接受Tα1治療設為治療組，412例患者術后未接受Tα1治療設為對照組（表1）。本研究獲得本院倫理委員會批準。

1.2 方法

治療組患者在手術后予皮下注射Tα1治療。藥物用法：Tα1（邁普新，成都地奧九泓制藥廠）于術后第1周開始皮下注射，每周2次，每次1.6mg，連續注射6個月。

1.3 隨訪和觀察指標

兩組患者術后每2～3個月返院復查肝功能、AFP、B超、CT或MRI等。有兩種影像學檢查提示有肝內或肝外新發腫瘤并符合HCC特征者定為術后復發。主要觀察指標包括術后肝功能恢復情況、無瘤生存率、總生存率。

1.4 統計學方法

使用SPSS 19.0軟件處理。正態或近似正態分布的資料用±s描述，非正態分布的資料用中位數、極大值和極小值描述。兩組間均數、中位數、率的比較分別用t檢驗、Mann-Whitney U檢驗、χ2檢驗。生存率用Kaplan-Meier法估計，兩組間差異用Log-rank檢驗比較。P＜0.05為有統計學差異。PSM過程利用SPSS 19.0軟件的PSM擴展程序實現。

2 結果

2.1 匹配前后兩組基線資料平衡性改變

匹配前抗病毒治療（兩組術后服用拉米夫定等口服抗病毒藥物治療）在兩組間有顯著性差異（P＜0.001），腫瘤個數、腫瘤最大徑在兩組間差異呈邊緣顯著（P接近0.05）。經PSM 1:1匹配，兩組共106對匹配成功。匹配后上述協變量在兩組間分布均衡（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者手術前后肝功能變化的比較

匹配后兩組患者術前的肝功能主要指標差異無統計學意義（P＞0.05），治療組ALB術后1、2、3年與同期對照組比較明顯升高（P＜0.05），TBIL及ALT術后2、3年明顯下降（P＜0.05），PT術后3年亦明顯短于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 累積無瘤生存率

治療組（n=106）和對照組（n=106）的1、2、3年累積無瘤生存率分別為79.7%、70.8%、67.3%和69.9%、61.5%、51.6%（P=0.019，圖1）。

2.4 累積生存率

治療組（n=106）和對照組（n=106）的1、2、3年累積生存率分別為87.2%、82.0%、68.4%和78.2%、64.2%、49.7%（P=0.011，圖2）。

表1 經PSM匹配前后治療組和對照組的基線資料Table 1 Baseline characteristics of the treatment and control groups

表1 經PSM匹配前后治療組和對照組的基線資料（續表1）Table 1 Baseline characteristics of the treatment and control groups

表2 治療組與對照組肝功能變化的比較Table 2 Comparison of liver function between the treatment group and the control group after operation

圖1 治療組和對照組累積無瘤生存率的比較Figure 1 Comparison of cumulative recurrence-free survival rates between the treatment group and the control group after operation

圖2 治療組和對照組累積生存率的比較Figure 2 Comparison of cumulative survival rates between the treatment group and the control group after operation

3 討論

目前治療早中期HCC的首選方法為根治性手術。雖然近年來HCC的診斷和手術技巧均有很大的進展，但其術后5年復發率仍高達61%［9］?？刂颇[瘤復發和（或）轉移已成為影響HCC患者術后長期生存與否的關鍵。在療效相對明確的幾種輔助治療措施中，TACE只對存在高危復發因素的HCC患者有效［10］，過繼免疫治療對總生存率影響?。?］，干擾素有發熱、感冒樣綜合征、骨髓抑制、脫發等不良反應，且干擾素可能導致肝功能失代償等并發癥［11］，拉米夫定目前只適用于高HBV-DNA滴度的患者［2，12］。

Tα1是氨基端乙?；?8個氨基酸組成的多肽激素，能促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細胞成熟，增加T細胞各種淋巴因子（IFN-α、IFN-γ、IL-2和IL-3）的分泌，增加T細胞上淋巴因子受體的水平，同時通過對T4輔助細胞的激活作用來增強淋巴細胞反應。此外，Tα1可影響NK前體細胞的趨化，增強其細胞毒性。因此，Tα1主要是誘導T細胞分化成熟和促進細胞因子的生成，以提高機體抵抗疾病的能力，具有抗腫瘤作用［13］。近年來Tα1對肝癌的治療研究逐漸增多［7-8］。

普遍認為［14］HCC術后2年內多為單中心性復發，而術后2年后多為多中心性復發。術后機體免疫功能低下可能是HCC術后早期復發的因素之一［4］，而遠期的復發除了與免疫功能低下有關外，還與肝炎病毒的復制有關［2］。本研究顯示Tα1治療組術后1、2、3年無瘤生存率顯著高于對照組（P=0.019），即HCC根治術后應用Tα1治療明顯降低了HCC單中心復發，可能與Tα1提高機體免疫力，增強機體對腫瘤細胞的免疫監視與免疫清除［13］。而其他研究報道的結果［7-8］，未能提高患者累積無瘤生存率，這可能是其他研究的樣本量較少所致。

本研究結果顯示，HCC根治性術后應用Tα1治療明顯延長了術后生存時間（P=0.011），且治療組術后TBIL、ALB、ALT、PT等肝功能指標較對照組明顯改善（P＜0.05），與其他研究結果類似［8］。由此，我們認為治療組生存時間的獲益，可能來自于肝功能的改善及無瘤生存率的提高。而肝功能的改善則考慮與Tα1增強淋巴細胞反應起到一定抗病毒復制有關。

本研究原始病例中使用胸腺肽者也多使用核苷（酸）類似物抗病毒治療，而未使用胸腺肽者多不使用抗病毒治療（P＜0.001），且腫瘤個數、腫瘤最大徑等指標呈邊緣顯著，對照組的腫瘤個數偏向更多、更大，這些因素可能夸大治療組療效，對結果造成偏倚。因此我們采用PSM，平衡組間協變量，再用匹配后的樣本分析兩組累積生存率、累積無瘤生存率，得出結論較以往更可靠。

本研究也存在一些不足。由于條件限制，本研究未能監測到兩組患者手術前后免疫功能指標的變化及乙肝病毒復制的完整數據。這些指標亦是判斷Tα1療效的重要佐證，往后開展的類似研究應注意完善這部分數據。但本研究發現Tα1治療組的患者肝功能明顯好轉，間接反映了其抗病毒效果。

總之，本研究表明HCC根治性術后應用Tα1治療提高了患者無瘤生存率，改善了肝功能，由此帶來生存時間方面的顯著獲益。HCC根治性術后應該考慮應用Tα1增強免疫治療。

1 Forner A,JM Llovet,J Bruix.Hepatocellular carcinoma[J].The Lancet,2012,379(9822):1245-1255.

2 Ke Y,Zhong JH,You XM,et al.Antiviral,therapy for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy[J].Chin J Clin Oncol,2013(19):1184-1188.[柯 陽,鐘鑒宏,游雪梅,等.抗病毒治療對乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌患者根治性術后的影響[J].中國腫瘤臨床,2013(19):1184-1188.]

3 Zheng JH,Wang GY.Research progression of factors related with postoperative transfer and recurrence in liver cancer[J].The Journal of Practical Medicine,2010,26(12):2239-2241.[鄭江華,王廣義.肝癌術后轉移復發相關因素的研究進展[J].實用醫學雜志,2010,26(12):2239-2241.]

4 Li LQ,Su LQ,Su ZX,et al.The immune functional affection to Primary liver cancer patients after Surgical strike[J].Chinese Journal of Hepatobiltary Surgery,2004,10(6):420-421.[黎樂群,蘇智雄,彭民浩,等.手術打擊對原發性肝癌病人術后免疫功能影響的研究[J].中華肝膽外科雜志,2004,10(6):420-421.]

5 Zhong JH,Ma L,Wu LC,et al.Adoptive immunotherapy for postoperative hepatocellular carcinoma:a systematic review[J].Int J Clin Pract,2012,66(1):21-27.

6 Matteucci C,Minutolo A,Sinibaldi-Vallebona P,et al.Transcription profile of human lymphocytes following in vitro treatment with thymosin alpha-1[J].Ann N Y Acad Sci,2010,1194:6-19.

7 Cheng SQ,Wu MC,Chen H,et al.Anti-recurrence effects of thymosin α1 in patients with primary liver cancer after hepatectomy[J].Chinese Journal of Hepatobiltary Surgery,2004,10(9):592-593.[程樹群,吳孟超,陳 漢,等.胸腺肽α1對原發性肝癌術后復發的影響.中華肝膽外科雜志,2004,10(9):592-593.]

8 Qiu FN,Wang YD,Tian YF,et al.Efficacy of anti-biral therapy using thymosin1 in HBsAg positive hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J].Clinical Medicine of China,2010,26(4):349-351.[邱福南,王耀東,田毅峰,等.胸腺肽α1治療對HBsAg陽性肝癌患者根治術后復發和預后的影響[J].中國綜合臨床,2010,26(4):349-351.]

9 Zhong JH,Ke Y,Gong WF,et al.Hepatic Resection Associated With Good Survival for Selected Patients With Intermediate and Advanced-Stage Hepatocellular Carcinoma[J].Ann Surg,2013.[Epub ahead of print].

10 Ma L,Zhong JH,Li LQ,et al.Postoperative transarterial chemoembolization on patients with hepatocellular carcinoma:a systematic review[J].Chinese Jouranl of Oncology Prevention and treatment,2011,3(1):74-81.[馬 良,鐘鑒宏,黎樂群,等.肝動脈化療栓塞在肝細胞性肝癌切除術后應用的系統評價[J].中國癌癥防治雜志,2011,3(1):74-81.]

11 Zhong JH,Li H,Li LQ,et al.Adjuvant therapy options following curative treatment of hepatocellular carcinoma:a systematic review of randomized trials[J].Eur J Surg Oncol,2012,38(4):286-295.

12 Zhong JH,Li le Q,Wu LC,et al.Lamivudine with or without adefovir dipivoxil for postoperative hepatocellular carcinoma[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,7(12):CD008713.

13 Garaci E,Pica F,Serafino A,et al.Thymosin α1 and cancer:action on immune effector and tumor target cells[J].Ann N Y Acad Sci,2012,1269:26-33.

14 Li LQ,Peng T.Relationship between Cells cloned source and recurrence time inRHCC[J].Chinese Journal of Hepatobiltary Surgery,1999,5(1):11.[黎樂群,彭 濤.復發性肝細胞癌的細胞克隆來源及其與復發時間的關系[J].中華肝膽外科雜志,1999,5(1):11.]