細菌耐藥性：正悄然威脅人類和動物的健康

Javier Burchard，孫榮釗，胡藕祥

（1.歐盟-中國貿易項目二期，北京 100125；2.加拿大麥吉爾大學，魁北克省蒙特利爾市；3.中國動物衛生與流行病學中心，山東青島 266032）

細菌耐藥性：正悄然威脅人類和動物的健康

Javier Burchard1，2，孫榮釗3，胡藕祥3

（1.歐盟-中國貿易項目二期，北京 100125；2.加拿大麥吉爾大學，魁北克省蒙特利爾市；3.中國動物衛生與流行病學中心，山東青島 266032）

自抗菌藥產業化以來，細菌耐藥性問題就無處不在并造成嚴重的不良后果，研究發現只有多學科參與，采取綜合措施才能應對此類問題。歐盟和國際社會提出了應對耐藥性動議，多個耐藥性監測項目發現全球對耐藥性的關切不斷增強。此外，新型抗生素及其替代品的研究進展緩慢，耐藥性正嚴重威脅著人類健康。北歐因謹慎使用抗菌藥及其綜合防控措施行之有效，因而耐藥性問題比較小?？偟膩碚f，多學科參與，采取綜合性措施應對耐藥性問題的效果相當樂觀。

耐藥性；監測；行動計劃；歐盟；合理用藥；抗生素；公共衛生

1 耐藥性的源頭

使用抗生素可以追溯到遠古時代，在埃及的羅馬時期的古蘇丹（公元350年）的人類骨骼中發現四環素類化合物。據稱，部分用于治療的替代藥物，如中藥（青蒿素）中可能含有抗菌物質。中國數千年來，治療瘧疾及其他各種疾病的藥物就是從青蒿植物中分離獲得的。

1928年，亞歷山大·弗萊明發現了青霉素，標志著抗生素工業化的開始。作為醫學上的重大突破，青霉素挽救了受疾病折磨的人，給他們帶來了希望。弗萊明博士觀察到，點青霉在培養皿中可抑制葡萄球菌屬細菌生長。1938年，霍華德·弗洛里和恩斯特·伯利斯·柴恩在牛津大學成功分離到青霉素。1941年，查爾斯·弗萊徹在牛津的一家醫院首次用青霉素來治療傷口感染。1945年，青霉素為二戰中軍隊傷員治療傷口感染大顯身手，被稱為“神奇藥”。1945年，弗萊明、霍華德·弗洛里和恩斯特·伯

利斯·柴恩因此獲得諾貝爾獎。

現有文獻證明 ：抗生素工業化前的很長時間內，微生物攜帶的遺傳物質賦予他們抵抗多種自然界中的抗生素。例如發現β-內酰胺酶和青霉素的抗菌性能在質粒中已存在了數百萬年，這表明，微生物中存在的耐藥性相關酶并不是近代進化產物。其實，耐藥性是微生物為防范藥物侵害而形成的特定機制。絕大多數證據認為是特定突變：抗菌藥在細胞內的作用受到抑制；其他機制是通過分泌物阻斷細胞膜的通透性而阻礙藥物進入得以起到保護作用。此外，耐藥微生物可以通過特定細胞內傳輸機制拒抗生素于門外。也有人認為，總體來說能夠耐受抗生素的微生物不僅可耐過抗生素接觸，也能夠保護同一種群其他微生物，且作用敏感，從而確保群體水平的存活率。

2 耐藥性和新型抗

菌劑的研究

全球到處存在耐藥性情況，各類出版物也連篇累牘進行了報道。各類研究中耐藥性出現頻率高表明當前使用的多種抗生素治療細菌感染效果不佳 （表1）。從動物源性產品中收集細菌樣品也可看到類似的趨勢（表2）。2009年 ，ECDC / EMEA“細菌挑戰：應對時機”報告指出，自20世紀40-70年代新型抗生素產業化以來，就根據藥效來應對細菌耐藥問題。此后，只有3個新抗生素進入歐盟市場供治療多重耐藥革蘭氏陽性菌感染之用。與此同時，歐盟市場上其他全身性給藥的抗生素并不能有效對抗耐藥菌。因此，開發新型抗生素緩解多重耐藥性細菌感染任重道遠（圖1）。

3 人獸共患病菌的耐藥性

表1 2007年歐盟成員國、冰島和挪威部分耐細菌引起的人感染數和血液感染比例

表2丹麥及進口動物和肉中空腸彎曲桿菌的耐藥性和丹麥人感染病例

圖1各種新型抗生素研發史

世界上人和動物都廣泛使用抗菌藥來防治疾病?？咕幬锟梢源龠M食用動物生長，但歐盟2006年已經禁止了這種做法。人畜間廣泛使用抗菌藥物認為是耐藥性和耐藥菌株產生并蔓延的重要推手。因此，食物鏈被認為是人畜間出現和擴散耐藥性的重要途徑。例如人畜共患細菌，如沙門氏菌和彎曲桿菌可具有耐藥性的動物宿主，耐藥菌可通過食物轉移到人類，在人類中引起感染并影響治療效果（表3）。

表3 2011年歐盟19個成員國的沙門氏菌耐藥性

表4 2007年，歐盟成員國、冰島和挪威部分藥細菌感染的年度經濟負擔

4 耐藥性對全球環境的影響

耐藥性是個全球性、持續存在的跨世代問題，其生態后果和機制仍未知曉。在過去60年中，使用和濫用抗菌藥物被指是打破共存數百萬年微生物平衡的重要原因。當前抗生素化合物可在動物飼養場廢液、養魚地點、湖泊和供給的地下水中檢測到。原先對抗生素敏感的細菌產生了耐藥性，衛生保健體系外的生態龕正在發生變化。耐藥菌通過食物鏈在人畜間傳播。另外，耐藥菌對全球微生物菌群多樣性及對生態系統的影響也需高度關注。加拿大一項研究表明：豬群中有大量厭氧細菌種群對四環素和泰樂菌素有耐性，并且還出現了耐藥基因，在2010年開始研究的兩年半前就不用抗生素了。中國研究報道稱豬群中耐藥基因（ARGs）種類數量多得驚人，說明豬場濫用抗生素導致了多種抗生素耐藥性在豬場環境中蔓延，更加劇了耐藥基因從家畜轉移到人類并在人群中傳播的風險。豬糞中含有大量多種耐藥基因是耐藥基因的主要源頭，嚴重危害公眾健康。糞肥、堆肥及土壤含有耐藥基因通過徑流擴散到河流中，通過塵埃、人類旅行、農產品（包括園藝堆肥）銷售，促使當地污染擴散，甚至影響全球。因此，農場樣品的耐藥性多樣且潛在移動，這表明：濫用抗生素誘發產生耐藥基因，并釋放蔓延到環境中。

5 歐盟與耐藥性問題

當前歐盟共有28個成員國，使用23種語言，5億人口，占世界人口的8%，僅次于中國（20%）和印度（18%）。歐洲疾病預防控制中心（ECDC）和歐洲藥品管理局（EMA）援引國際應對耐藥性行動網（REACT）報告稱，2009年，某些導致人類嚴重感染的細菌，如大腸桿菌的耐藥性，在幾個歐盟成員國達到25%或更多。每年約有400萬的患者因感染而需醫療護理。因多重耐藥性細菌感染致使25 000人死亡并導致額外醫療保健，每年生產力損失達15億歐元（表4）。

1998年，歐盟公布了“耐藥性威脅公共健康”意見書，同年在哥本哈根舉行了“微生物威脅”會議。1999年，歐盟理事會通過了“應對微生物威脅”決議，敦促成員國加快實施國家防控人類傳染病計劃。理事會強調有必要針對耐藥性開展多學科、跨部門的全面戰略和協調行動。該決議很快就擴大，增加了在獸醫、動物飼料和工廠生產中限制使用抗生素的原則。2001年，經委員會通報發起“歐共體應對耐藥性戰略”，提出四大關鍵行動措施，即監測、預防、科研與產品開發、國際合作。

目前歐盟有三大公共衛生相關機構：歐洲食品安全局（EFSA）、ECDC、EMA。歐盟宣稱耐藥性是一大公共健康威脅，需要優先采取應對措施。耐藥性科學指導委員會明確表示，“需要迅速采取行動，全面減少抗生素使用”。2006年歐盟禁止了用抗生素促進動物生長的做法。歐盟公共衛生主管部門（EFSAE、EMA、CDC）負責執行耐藥性

監控和使用抗生素的具體方案。歐盟正積極參與到食品法典、世界動物衛生組織（OIE）、跨大西洋耐藥性工作組（TATFAR）中有關耐藥性章節的工作，為全球應對耐藥性出力。此外，歐盟提供資金支持科學研究，旨在控制和減少耐藥性問題。歐盟和其他國際機構通過監控全球耐藥性得出的科學觀點，普遍認識到：相對于日益增長耐藥性問題，當前的應對措施還很不夠，因此應考慮加強耐藥性控制計劃。根據2009年發表的EDCD / EMEA聯合技術報告 “細菌挑戰：反擊時間”，耐藥性引起25 000人死亡，除了社會成本，造成財政負擔相當于15億歐元損失。此外，每年約有400萬病人因耐藥菌感染而需要健康護理，其他國家也有類似情況。2011年全球1200萬結核病例中，發現84個國家估計有630萬例患多重耐藥性肺結核（MDRTB）。2010年，多重耐藥性肺結核（MDR-TB）患者為29萬例。2004年，美國為此估計增加負擔550億美元，包括200億美元醫療服務成本和350億美元生產力損失。然而，與其他健康問題，如心血管疾病相比，這些數值表明耐藥性的經濟影響還算是較低的。但必須指出這種說法可能引起誤導，因為計算沒有考慮抗生素在現代醫療中是不可或缺的，而且應假設不可能使用抗生素情形下進行計算。例如外科手術，經常使用抗生素作為預防措施，如果不用抗生素，感染率就更高，這種情況就加大了耐藥性增加負擔的計算。

6 歐盟應對耐藥性行動計劃

2011年11月，歐盟（EU）發布歐洲應對耐藥性五年行動計劃，實際上是強調了應對越來越嚴重耐藥性威脅的現行防控計劃，必須采取一系列新的強有力的措施，減少和防止耐藥性蔓延并采取綜合措施，保持控制微生物感染的能力。這種方式考慮了耐藥性涉及消費者安全（公眾衛生）、食品飼料安全（動物健康和福利）及非治療用藥對環境影響等等跨部門問題。歐盟倡導“同一健康”理念，認為人類、動物、生態系統健康是密不可分，因此要求多學科協作、溝通和技術交流，旨在保護人類、動物、生態系統健康。該計劃概括了七大主要行動：a）人和動物合理使用抗生素；b）預防微生物感染及傳播；c）開發新型有效抗生素或替代治療法；d）加強人和動物用藥的監測監控；e）加強國際交流合作控制耐藥性風險；f）促進研發和創新；g）加強交流、教育和培訓。

歐盟耐藥性行動計劃的具體措施，明確規定了相關干預措施：促進合理使用抗生素、預防感染、開發新型抗生素和監測。該行動計劃還鼓勵人醫和獸醫協作，促進跨部門國際合作、研究和創新、教育和信息共享等。獸醫部門采取相關措施，呼吁合理使用抗生素，促進預防醫學，加強耐藥性監測，并強化歐盟立法監管獸藥和添加藥物飼料的應用。藥物處方制是一項強制性措施，只有在絕對必要時規定可在嚴格控制下依法用要，促進減少總用藥量。歐盟行動計劃為促進合作，為患者提供新藥及深入分析獸藥新需求提供空前有利環境。為更清楚鑒定病原菌對藥物的敏感性，研制疫苗或其他預防措施有針對性的治療方法，就應研發更好的診斷工具，這應成為基本策略。

耐藥性監測既是一件有效應對耐藥性威脅基礎性工作，也是了解耐藥性程度和趨勢的重要信息來源。由于耐藥性是個特殊的健康問題，耐藥性監測在歐盟有歐洲法律保障。在過去十幾年，若干理事會結論提及耐藥性在人類健康和最近2013年“同一健康”理念中獸醫行業的影響，強調各成員國需要進行耐藥性監測合作。歐洲耐藥性監測網絡（EARS-Net） 收集了自1999年以來歐盟/歐洲經濟區成員國的耐藥性信息。EARS-Net的基礎是各成員國耐藥性監測行動收集的常規臨床抗菌藥物敏感性官方數據。EARS-Net的目標是收集有可比性、代表性、準確的耐藥性數據；分析歐洲耐藥性的時間和空間的趨勢；及時提供耐藥性數據作為政策決策依據；鼓勵實施、維護和改進國家耐藥性監測計劃；支持國家系統，提供年度外部質量評估（EQA），著力提高監控鏈條的檢測精度。

自1998年以來，各參與實驗室已經收集到

一百多萬個獨特侵入性細菌分離株的耐藥性數據。作為歐洲最大公共資助的耐藥性監測體系，EARS-NET數據在記錄歐洲耐藥性發生和蔓延中了發揮重要的作用，并在政治上提高了公共衛生官員、科學界及廣大市民對此問題的認識。所有參與國家都可進入EARS-Net數據庫。公共訪問描述性數據（地圖，圖和表）也可以通過基于web的數據工具查詢，年度報告和科學出版物中有更詳細介紹。2012 EARS-Net有收集數據總結，可進行耐藥性評估，其中包括大腸桿菌、肺炎克氏桿菌、綠膿桿菌（表5）。

表5歐盟/歐洲經濟區國家：大腸桿菌，肺炎克氏桿菌和綠膿桿菌對所有抗菌藥物的平均敏感性（%S）及對耐氨基青霉素、氟喹諾酮類、三代頭孢菌素、氨基糖苷類和綜合抗藥性的百分比（%R）

大腸桿菌耐藥性需要密切關注，歐洲分離到的耐常用抗生素菌株比例持續增加。特別令人擔憂的是對第三代頭孢菌素，對氨基糖苷類的耐藥性及至少對三類抗生素多重耐藥性有所增強，很多國家近年來應用這些藥物增加趨勢顯著。由于大腸桿菌通常經血液感染，產ESBL菌株及多重耐藥菌株比例高是一大公共衛生問題，因為這限制了對危及生命的感染患者治療的選項。在歐洲，克雷伯氏肺炎桿菌的耐藥性又是個越來越嚴重的公共健康問題。廣泛多重耐藥性和產ESBLs菌株比例高，使得這些細菌嚴重感染的治療更加復雜化。據報道，2012年分離到的克雷伯氏肺炎桿菌菌株一半以上至少耐一類抗生素，在所有具耐藥性菌株中最常見的表型是對第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類原料藥和氨基糖甙類有耐藥性。歐洲一些國家耐碳青霉烯類克雷伯氏肺炎桿菌菌株比例與日俱增，又進一步減少了抗菌治療的選項。在過去兩年，許多歐洲國家報道綠膿桿菌的耐藥性比例高，這是由于綠膿桿菌的固有耐藥性可耐受多種抗生素，加上其他耐藥性進一步限制了嚴重感染治療選項。由于其無處不在及潛在的毒性，在醫療護理中，綠膿桿菌就成了特具挑戰性的病原菌。因此，謹慎使用抗生素和高標準控制感染對防止情況惡化至關重要。

歐盟行動計劃認為，在檢測病原菌耐藥性同時，必須監控人用和獸用抗生素用量，以確定抗生素用量，并提出減少人用和獸用抗生素用量的計劃。監測監控人用和獸用抗生素用量分由歐洲抗菌藥用量監測系統 （ESAC）和歐洲獸醫抗菌藥用量監測系統（ESVAC）進行。ESVAC已完成，并在2012年10月發表了獸用抗生素消耗量的第二份報告，報告2010年歐盟抗生素使用量。ESVAC將發布年度報告，提供有關抗生素使用的綜合信息。例如，報告強調一個事實，在19個歐盟國家中，四環素、青霉素和磺胺類藥無論是使用國家（61%～81%），還是使用量（73%）來說，都是最暢銷的獸用抗菌藥物。報告還顯示，抗生素銷售量在最多和最少國家之間的差距為30倍。計劃還呼吁立法改革，減少抗生素使用，只有在必要時才可以限制使用，推廣使用更有針對性的治療方法。修訂獸醫立法，促進合理使用抗生素，并限制抗生素在飼料中的非必須使用。事實上，歐盟將提出獸醫合理使用抗生素的建議和實踐指導。2006年12月，歐盟已收回了抗生素用作生長促進劑的所有市場授權，并已嚴格實施抗生素銷售授權規定，嚴格規定了氟喹諾酮類原料藥、頭孢菌素和大環內酯類的使用。食用動物授權使用抗生素前需要確定最大殘留限量，并僅憑處方使用。此外，由于耐藥性在發展中國家和發達國家造成沉重的經濟負擔，必須加強人、動物、環境衛生部門的跨機構配合行動，及與國際組織，如OIE、世界衛生組織（WHO）、食品法典委員會廣泛開展合作，和美國（歐美跨大西洋抗生素工作組）的雙邊協作。

6 結論

耐藥性問題源頭及其后果無處不在，只有多學科、多領域，如生物學、工程學、社會學、政治科學、藝術及其他學科共同參與才能應對。地球是個歷經數百萬年演變進化才達到能夠維持多種生命形態的動態平衡的生態系統，現在出現了耐藥性問題。耐藥性事例清楚地說明了人類、動物與環境的相互作用的極端重要性，為“治療”疾病就濫用和不科學使用抗生素，以期提高農業生產總量及畜牧生產系統的經濟產值而威脅到動態平衡的穩定。幸運的是，人們正逐漸揭開耐藥性機制及其與抗生素濫用的關系，當前應對這一全球隱患的舉措方向明確。加強這些舉措將必然要求加強相關國際和區域組織的合作，提供良好的經濟，科學和法律環境，以期科學、合理使用抗生素。這就需要很大的投資，組建專業團隊及多學科專家網，提升動物衛生、公共衛生和環境衛生機構的能力，利益攸關者都應支持政策變化、監測系統、跨部門合作以及革新，合理使用抗菌藥物。2011年歐盟應對耐藥性行動計劃打算解決上述需求，強化現有措施，促進合理使用抗菌藥物，加強預防微生物感染，開發新抗菌藥物或替代治療方法，監測監控人和動物醫學中的抗生素應用，加強國際合作、創新以及教育。

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Antimicrobial Resistance：A silent threat for human，animal and environmental health

Javier Burchard1，2，Sun Rongzhao3，Hu Ouxiang3

（1.EU-China Trade Project II，Beijing 100125；2.McGill University，Montreal，Quebec；3.China Animal Health and Epidemiology Center，Qingdao Shandong 266032）

The phenomenon of antimicrobial resistance（AMR）is an ancient mechanism that，after the industrialization of antimicrobials（AM），became ubiquitous in its origin and detrimental consequences and cannot be confronted without a multidisciplinary approach. THE European Union and the international community have created initiatives to f ght AMR and，different AMR surveillance programs have detected an alarming increase in AMR across the globe. This，together with the slow progress in the discovery of new antibiotic and other alternatives AM，represent a serious threat to global health. Lower percentages of AMR observed in the North of Europe are associated to the prudent use of AM and holistic approaches in the control of infections. These results that are a motive for optimism in the f ght against AMR using comprehensive and multidisciplinary approaches.

antimicrobial resistance；surveillance；action plan；European Union；rational use of antimicrobial；antimicrobial；public health

X592；S859.79

：A

：1005-944X（2014）010-0027-06

孫榮釗