鹽酸頭孢他美酯體內和體外抗菌作用研究

彭曉姍　唐映紅

[摘要] 目的 評價鹽酸頭孢他美對臨床常見致病菌的體外和體內抗菌作用。 方法 采用試管二倍稀釋法測定最低抑菌濃度（MIC），同時與對照藥頭孢克洛進行對比。 結果 頭孢他美對革蘭氏陽性菌如乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌有較強的抗茵活性，MIC50均為 0.25μg/mL；對革蘭陰性菌如淋球菌、肺炎克雷伯桿菌、痢疾桿菌、流感嗜血桿菌也有較強的抗菌活性，MIC50 分別為 0.25、0.5、0.5 和 0.5μg/mL。頭孢他美酯口服給藥對金葡菌、大腸埃希菌感染小鼠有明顯的保護作用，其ED50分別為 24.6 和 9.3mg/kg，頭孢他美酯對金葡菌的抗菌活性弱于頭孢克洛，但對大腸埃希菌的抗菌活性強于頭孢克洛。 結論 頭孢他美和頭孢他美酯對臨床常見致病菌有良好的抗菌作用。

[關鍵詞] 頭孢他美酯；抗菌活性；體內；體外

[中圖分類號] R978 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）01-33-04

頭孢他美酯為半合成的第三代口服頭孢菌素類抗生素，由羅氏公司開發（Ro 15-8075），日本武田制藥公司研制并在1987年開始在日本組織全國規模的研究，本品于1992年首次在墨西哥上市，商品名為Globocef。頭孢他美酯口服后經腸壁酯酶作用水解成為有抗菌活性的頭孢他美，其抗菌譜廣，抗菌作用強，對革蘭陰性（G-）菌和（G+）菌均有較強的抗菌作用[1]。雖然頭孢他美和頭孢他美酯的體內和體外抗菌作用已有報道[2-4]，但由于廣泛的臨

床應用，細菌對藥物的敏感性有何變化尚不知道，因此，筆者將近2年的臨床分離菌進行測試，并以頭孢克洛為對照藥，研究其對常見致病菌體內體外的抗菌活性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥物 頭孢他美酯，批號120501；頭孢他美，批號120805；頭孢克洛，批號120608，均由長沙市華美精細化工醫藥研究所提供提供。

1.1.2 動物 NIH小鼠，體重l8～22g，由湖南中

1.1.3 實驗菌株 201株臨床分離菌，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌14株，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌15株，乙型溶血性鏈球菌13株，肺炎鏈球菌14株，糞鏈球菌12株，腸球菌11株，淋球菌12株，流感嗜血桿菌13株，肺炎克雷白桿菌16株，大腸埃希菌15株，銅綠假單胞菌13株，弗勞地枸櫞酸桿菌12株，奇異變形桿菌10株，痢疾桿菌10株、產氣桿菌12株，脆弱類桿菌9株。

1.1.4 培養基 流感嗜血桿菌、鏈球菌、淋球菌接種于血清肉湯培養基，其他菌接種于M-H培養基。

1.2 實驗方法

1.2.1 最低抑菌濃度（MIC）測定 采用試管二倍稀釋法，細菌濃度為5×105cfu/mL。各菌種接種于相適應的液體培養基中培養，37℃（鏈球菌、流感嗜血桿菌、淋球菌置于5%二氧化碳培養箱中）培養24h觀察結果。

1.2.2 體內抗菌實驗 將小鼠隨機分為空白對照組、感染對照組、頭孢他美酯和頭孢克洛不同劑量組，每組10只，雌雄各半，除空白對照組腹腔注射0.9%氯化鈉注射液外，所有動物均腹腔注射金葡菌或大腸埃希菌菌液1mL（72h內引起100%小鼠死亡的最小致死劑量），小鼠在接種菌液后1h和6h分別灌胃給藥，空白及感染對照組灌胃給予0.5%羧

1.3 統計學分析

用點斜法計算ED50[5]，用兩組t檢驗對各藥ED50進行比較。

2 結果

2.1 MIC

頭孢他美對耐甲氧西林金葡菌的MIC50為32μg/mL；對甲氧西林敏感的金葡菌的MIC50為8μg/mL；對肺炎球菌、乙型溶血性鏈球菌的MIC50均為0.25μg/mL；對腸球菌的MIC50為1μg/mL；對糞鏈球菌的MIC50為32μg/mL；對淋球菌的MIC50為0.25μg/mL；對流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌和痢疾桿菌的MIC50均為0.5μg/mL；對大腸桿菌、產氣桿菌和變形桿菌的MIC50均為1μg/mL；對弗勞地枸櫞酸桿菌的MIC50為4μg/mL；對銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌的MIC50分別為32和64μg/mL。結果見表1。

2.2 對全身感染小鼠的治療作用

頭孢他美酯灌胃給藥對金葡菌、大腸埃希菌感染小鼠有明顯的保護作用，其ED50分別為24.6及9.3mg/kg，頭孢克洛ED50分別為10.7和17.4mg/kg，兩者比較，差異有統計學意義（P<0.05），說明頭孢他美酯對金葡菌的抗菌活性弱于頭孢克洛，但對大腸埃希菌的抗菌活性強于頭孢克洛。結果見表2、3。

3 討論

頭孢他美酯抑制細菌細胞壁合成過程中黏肽鏈的交叉連結，使細菌不能形成完整的細胞壁，從而發揮抗菌作用。本品對細菌產生的β-內酰胺酶穩定。頭孢他美酯本身沒有或僅有較弱的抗菌活性，但口服后在胃腸道經非特異性酯酶作用發生水解，生成有抗菌活性的游離酸-頭孢他美。由于頭孢他美酯本身沒有或僅有較弱的抗菌活性，故本研究以頭孢他美進行體外抗菌實驗，以頭孢他美酯進行體內抗菌實驗。本研究表明：頭孢他美對肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌；對大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌屬、淋病奈瑟氏球菌等革蘭陰性菌都有很強的抗菌活性，而頭孢他美酯對大腸埃希菌的抗菌活性強于金葡菌，與文獻[6]報道基本一致。本品口服360mg后3～4h，血藥濃度達峰值（4.1±0.7）mg·L，分布容積為0.29L·kg，約22%頭孢他美與血清蛋白結合，90%以頭孢他美形式隨尿液排出，清除半衰期為2～3h。年齡、腎臟及肝臟疾病對鹽酸頭孢他美酯的生物利用度無影響?？顾釀ㄦV、鋁、氫氧化物等）或雷尼替丁不改變本品生物利用度[7]。頭孢他美酯抗菌譜廣，抗菌作用強，國內外臨床用于治療呼吸道、泌尿生殖道、中耳炎、腹瀉等細菌感染性疾病均獲得了比較好的療效[1，7-11]，而且不良反應輕微。endprint

本研究表明，上述細菌對鹽酸頭孢他美酯的敏感性沒有發生明顯的變化，盡管如此，臨床醫生還是要嚴格按照用藥指證給藥，盡可能減少耐藥菌的產生。

[參考文獻]

[1] 俞紹鑫，吳朝倩.鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應用[J].中國抗生素雜志，2001，26（2）：153-159.

[2] 錢元恕，劉鴻渝，鄭行萍，等.頭孢他美和頭孢他美酯體外抗菌作用研究[J].中國抗生素雜志，1999，24（3）：187-191.

[3] 張鳳凱，張錦茹，梁紅.國產頭孢他美酯體內抗菌作用的研究[J].中國藥理學通報，1999，l5（6）：528-53l.

[4] 高麗佳，楊俊卿，劉全，等.頭孢他美酯的體內抗菌作用研究[J].兒科藥學雜志，2001，7（2）：7-9.

[5] 孫瑞元.定量藥理學[M].北京：人民衛生出版社，1987：184-215.

[6] Angehrn P，Hoh1 P，Then RL.In vitro antibacterial properties of cefetamet and in vivo activity of its orally absorbable ester derivative cefetamet pivoxil[J].Eur J Clin Microbio1 Infect Dis，1989，8（6）：536-543.

[7] Bryson HM，Brogden RN.Cefetamet pivoxil.a review of its anti- bacterial activity， pharmacokinetic properties and therapeutic use[J].Drugs，l993，45（4）：589-621.

[8] 張明，田輝.鹽酸頭孢他美酯片國內外相關的臨床研究資料綜述[J].黑龍江科技信息，2013（4）：3.

[9] 李芬，柯薇，雷巖風.頭孢他美酯治療下呼吸道感染的療效觀察[J].中國藥師，2007，10（11）：1119-1120.

[10] 胡安福.頭孢他美酯治療兒童急性化膿性中耳炎的臨床研究[J].內蒙古中醫藥，2011，30（9）：18-19.

[11] 于麗英，曹明，王鳳英，等.鹽酸頭孢他美酯治療小兒細菌性腹瀉病的療效[J].中國婦幼健康研究，2006，17（2）：96-98.

（收稿日期：2013-09-26）endprint

本研究表明，上述細菌對鹽酸頭孢他美酯的敏感性沒有發生明顯的變化，盡管如此，臨床醫生還是要嚴格按照用藥指證給藥，盡可能減少耐藥菌的產生。

[參考文獻]

[1] 俞紹鑫，吳朝倩.鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應用[J].中國抗生素雜志，2001，26（2）：153-159.

[2] 錢元恕，劉鴻渝，鄭行萍，等.頭孢他美和頭孢他美酯體外抗菌作用研究[J].中國抗生素雜志，1999，24（3）：187-191.

[3] 張鳳凱，張錦茹，梁紅.國產頭孢他美酯體內抗菌作用的研究[J].中國藥理學通報，1999，l5（6）：528-53l.

[4] 高麗佳，楊俊卿，劉全，等.頭孢他美酯的體內抗菌作用研究[J].兒科藥學雜志，2001，7（2）：7-9.

[5] 孫瑞元.定量藥理學[M].北京：人民衛生出版社，1987：184-215.

[6] Angehrn P，Hoh1 P，Then RL.In vitro antibacterial properties of cefetamet and in vivo activity of its orally absorbable ester derivative cefetamet pivoxil[J].Eur J Clin Microbio1 Infect Dis，1989，8（6）：536-543.

[7] Bryson HM，Brogden RN.Cefetamet pivoxil.a review of its anti- bacterial activity， pharmacokinetic properties and therapeutic use[J].Drugs，l993，45（4）：589-621.

[8] 張明，田輝.鹽酸頭孢他美酯片國內外相關的臨床研究資料綜述[J].黑龍江科技信息，2013（4）：3.

[9] 李芬，柯薇，雷巖風.頭孢他美酯治療下呼吸道感染的療效觀察[J].中國藥師，2007，10（11）：1119-1120.

[10] 胡安福.頭孢他美酯治療兒童急性化膿性中耳炎的臨床研究[J].內蒙古中醫藥，2011，30（9）：18-19.

[11] 于麗英，曹明，王鳳英，等.鹽酸頭孢他美酯治療小兒細菌性腹瀉病的療效[J].中國婦幼健康研究，2006，17（2）：96-98.

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本研究表明，上述細菌對鹽酸頭孢他美酯的敏感性沒有發生明顯的變化，盡管如此，臨床醫生還是要嚴格按照用藥指證給藥，盡可能減少耐藥菌的產生。

[參考文獻]

[1] 俞紹鑫，吳朝倩.鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應用[J].中國抗生素雜志，2001，26（2）：153-159.

[2] 錢元恕，劉鴻渝，鄭行萍，等.頭孢他美和頭孢他美酯體外抗菌作用研究[J].中國抗生素雜志，1999，24（3）：187-191.

[3] 張鳳凱，張錦茹，梁紅.國產頭孢他美酯體內抗菌作用的研究[J].中國藥理學通報，1999，l5（6）：528-53l.

[4] 高麗佳，楊俊卿，劉全，等.頭孢他美酯的體內抗菌作用研究[J].兒科藥學雜志，2001，7（2）：7-9.

[5] 孫瑞元.定量藥理學[M].北京：人民衛生出版社，1987：184-215.

[6] Angehrn P，Hoh1 P，Then RL.In vitro antibacterial properties of cefetamet and in vivo activity of its orally absorbable ester derivative cefetamet pivoxil[J].Eur J Clin Microbio1 Infect Dis，1989，8（6）：536-543.

[7] Bryson HM，Brogden RN.Cefetamet pivoxil.a review of its anti- bacterial activity， pharmacokinetic properties and therapeutic use[J].Drugs，l993，45（4）：589-621.

[8] 張明，田輝.鹽酸頭孢他美酯片國內外相關的臨床研究資料綜述[J].黑龍江科技信息，2013（4）：3.

[9] 李芬，柯薇，雷巖風.頭孢他美酯治療下呼吸道感染的療效觀察[J].中國藥師，2007，10（11）：1119-1120.

[10] 胡安福.頭孢他美酯治療兒童急性化膿性中耳炎的臨床研究[J].內蒙古中醫藥，2011，30（9）：18-19.

[11] 于麗英，曹明，王鳳英，等.鹽酸頭孢他美酯治療小兒細菌性腹瀉病的療效[J].中國婦幼健康研究，2006，17（2）：96-98.

（收稿日期：2013-09-26）endprint