青春期多囊卵巢綜合征病因研究進展

張佳璐，傅 萍

（1.浙江中醫藥大學第三臨床醫學院，浙江杭州310053； 2.杭州市中醫院中醫婦科，浙江杭州310007）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）自1935年由Stein和Leventhal首次報道，現已成為臨床常見的一種內分泌代謝疾病?，F代醫學認為PCOS是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調引起，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高雄激素血癥（hyperandrogenemia，HA）、排卵障礙及多囊卵巢為特征的病理改變，臨床主要表現為月經稀發或閉經、不孕、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮癥、卵巢增大及內分泌激素改變等，遠期常合并2型糖尿病、心血管疾病，增加腫瘤（如子宮內膜癌、卵巢癌）的發病風險，嚴重影響患者的生理及心理健康［1-2］。

PCOS發病率約為5%～10%，在無排卵的不孕癥患者中約占70%［3］。其發病可追溯到青春期，育齡期PCOS可能是青春期PCOS的延續［4］。本文圍繞青春期PCOS病因研究進展作一綜述，希望有助于青春期PCOS的預防和診治。

1 胎兒起源學說

胎兒起源學說包括宮內發育遲緩（intrauterine growth retardation，IUGR）和低出生體重（low birth weight，LBW）。

胎兒的生長調控著腎上腺皮質機能的初現，IUGR和LBW引起隨后的快速生長導致腎上腺皮質機能初現提前，增加了腎上腺和卵巢的雄激素合成，導致雄激素水平明顯升高。升高的雄激素可能異常啟動了患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能的改變，出現IR及多囊性卵巢等病理改變［5］。

IUGR可使出生體重降低，對于LBW兒童，由于宮內營養不良，胎兒為保證在營養缺乏的環境中存活，其體內出現高胰島素血癥，同時影響胰島B細胞的功能和結構，使其分泌胰島素的能力受限，胰島素敏感性也降低。出生之后即使營養充足，這種變化仍持續存在，機體需分泌更多的胰島素以補償胰島素敏感性的降低，從而使高胰島素血癥持續于兒童期，并于青春期逐漸加重；同時出生后的高熱量營養導致了其代謝和內分泌的紊亂，出現“少女綜合征”，以LBW、高胰島素血癥、脂質和脂蛋白組成異常、體重正常及腎上腺功能早現后的無排卵、HA和多囊卵巢為特征［6］。研究顯示，與正常出生體質量兒相比，LBW兒胰島素敏感性下降，2型糖尿病和心血管疾病的發病率增高，其成年后的排卵率也明顯降低［7-8］。有LBW史的人群不僅腎上腺皮質機能初現提前的發病率增高，且PCOS、高胰島素血癥的發病率也有所增加。由此可推斷，IUGR和LBW可能是PCOS形成的最早危險因子。

2 性早熟

性早熟包括陰毛初現提前（precocious pubarche，PP）和腎上腺皮質機能初現提前（prematual adrenarche，PA）。

PP是指在8歲之前恥骨聯合區出現毛發生長，是青少年發生PCOS的早期征象之一。陰毛初現依賴腎上腺分泌雄激素的水平，典型的陰毛初現是在青春期后伴隨著雌激素水平的升高而出現。PP的出現則由于體內雄激素水平異常增高而導致。據統計，65%～85%的 HA 患者為 PCOS 患者［9］。付玉玲等［10］通過動物實驗表明PP可能是PCOS的發病原因。

PA是指8歲以前出現陰毛和腎上腺雄激素水平升高，并排除真正青春期和腎上腺異常。腎上腺功能早現除發生在“少女綜合征”的LBW兒童外，部分出生體重正常者也可出現，其主要特征與PCOS相似，如月經稀發或閉經、肥胖、多毛、黑棘皮癥、高胰島素血癥和胰島素抵抗等。

PP可以是PA過程中的一部分表現，也可以獨立存在。彭艷等［11］研究發現PP的患者有15%～20%發展為PCOS。

3 子宮激素內環境假說

Franks S［12］研究表明恒河猴在胎兒期若處于高雄激素環境，出生后患PCOS的概率大大提高。Abbott D H等［13］實驗證實暴露于雄激素過多環境的雌性動物到成年易出現PCOS。另外，Sir-Petermann T等［14］指出胎兒暴露于過量雄激素環境下，可能導致胎兒男性化、永久改變LH分泌模式及降低胰島素的敏感性。由此可見，母體子宮內高雄激素的環境，可增加胎兒出生后PCOS的患病率。

4 發育亢進學說

發育亢進學說認為，PCOS可能是青春期的延續和擴大，稱為“超青春期”或“青春期亢進”。青春期由于生長激素（growth hormone，GH）的分泌增多，降低了外周組織對胰島素的敏感性，刺激胰島素水平上升，存在生理性的IR，在某些條件下轉變為病理性IR，持續到成年期，成為PCOS發病的中心環節。

青春期PCOS患者主要臨床特征與青春期的生理變化存在許多相似之處，如：①月經初潮1～3年內大多無排卵周期，隨著下丘腦－垂體－性腺軸逐漸發育成熟，在青春期晚期建立排卵功能。②IR及代償性高胰島素血癥的存在。正常青春期少女出現生理性的IR，但糖耐量試驗基本正常；而青春期PCOS患者不僅有IR，多數還存在糖耐量異常［15］。③雄激素分泌增多及高雄激素血癥的存在。正常青春期少女痤瘡主要散在分布于面部，毛發主要包括陰毛、腋毛等。而青春期PCOS患者痤瘡的發生率明顯升高，除面部較密集外，胸背部也較常見，常伴有皮膚粗糙、毛孔粗大等。多毛發生率也較正常青春期女性高，以性毛濃密、粗硬而長、著色深為主，尤其是陰毛，呈男性分布，也分布于面部口周、乳周、下頜、臍下正中線、恥骨上、大腿根部、四肢等部位。④卵巢形態可見到卵巢多囊性變，但小卵泡數目不如PCOS多，而且隨著日后排卵的發生，小卵泡會日漸減少。⑤LH分泌量增加，使LH/FSH比值由＜1轉變為＞1。據此推測PCOS可能是青春期發育的病理性亢進。

5 肥 胖

肥胖既是PCOS的一種臨床表現，又是導致PCOS的一個高危因素。肥胖與青春期PCOS的發生、發展及轉歸呈正相關，青春期體重過度增加可致各種潛在的IR和代償性高胰島素血癥［16］。流行病學資料顯示，隨著兒童期和青春期肥胖發生率的增高，青春期PCOS的發生率也有所增高。肥胖誘導的IR和繼發的高胰島素血癥是影響PCOS的獨立因素［17］。張亞杰等［18］研究發現肥胖與非肥胖PCOS患者在內分泌、代謝方面存在差異，并指出這種差異造成臨床表現的異質性，可能是PCOS早期發病的重要機制。

6 雄激素合成酶P450c17α功能亢進

Rosenfield R L 等［19］研究提示 PCOS 時卵泡膜細胞和間質細胞含有雄激素合成酶P450c17α功能亢進，尤其是17、20裂解酶活性亢進，表現出17-羥孕酮、雄烯二酮及雌酮分泌增多，認為細胞色素P450c17α調節失?？烧T發PCOS。另有研究發現P450c17α功能亢進引起的高雄激素血癥是由卵巢直接導致，而不是因腎上腺活動影響卵巢功能而致［20］。

7 遺傳因素

PCOS很可能是一種復雜的遺傳病，它與單基因疾病不同，遺傳因素在發病方面并不起決定作用，需在環境和營養等外界因素作用下才會發病，至今仍沒有明確的證據表明與PCOS遺傳密切相關的基因。臨床上存在PCOS、肥胖、糖尿病、高血壓、男性禿頂家族史的女性患PCOS的風險增加，提示該病與遺傳因素有關。與PCOS發病易感性相關的基因有：①影響雄激素生成及作用的基因：芳香化酶（CYP19）基因［21］、細胞色素 450C 羥化酶（CYP21）基因［22］、性激素結合球蛋白（SHBG）基因［23］、雄激素受體（AR）基因［24］；②與胰島素敏感性相關的基因：胰島素受體（INSR）基因［25］、胰島素受體底物（IRS）基因［26-27］；③慢性炎癥相關基因：研究發現在中國的PCOS患者中存在著慢性非特異性炎癥，這些炎癥與IR、BMI及甘油三酯直接相關［28］。

8 環境因素

臨床上并非所有患PCOS的單卵雙胎的同胞均患此病，提示有非遺傳因素的作用。研究發現PCOS的發生率和病理生理表型具有明顯的種族差異性，這種差異性可能與飲食、生活方式等環境因素相關［29］。飲食在性激素代謝方面發揮著重要的調節作用，Franks S［12］提出營養可影響PCOS的臨床和生化表型，有研究指出高脂低纖維素飲食與雄激素水平相關；青春期患有貪食等飲食障礙的女性常發生PCOS；部分患者飲食過多、缺乏運動而導致肥胖，進一步引起甚至加重PCOS的發生發展。

總之，青春期PCOS是由多種因素影響的持續無排卵狀態，包括IR、高胰島素血癥和HA等，常涉及多個系統。其病因復雜，可能與胎兒宮內發育遲緩、低出生體重、性早熟、子宮激素內環境、發育亢進、肥胖、P450c17α功能亢進、遺傳、環境因素等相關，但其確切病因尚未完全明了，相信隨著PCOS研究的不斷深入，對PCOS及青春期PCOS的具體病因將能進一步闡明，為該病的防治提供依據。

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