Ⅱ型糖原累積病合并脊柱側凸手術治療1例并文獻復習

陳峰 沈建雄來志超 武文杰

（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院骨科，北京 100730）

Ⅱ型糖原累積病合并脊柱側凸手術治療1例并文獻復習

陳峰 沈建雄*來志超 武文杰

（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院骨科，北京 100730）

糖原累積?。╣lycogen storage disease,GSD）是一類因參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏而引起的常染色體隱性遺傳病，共分為13型，臨床均少見，且癥狀多樣，需特殊檢查進行確診。該病可累及神經肌肉系統，特別是并發脊柱側凸，骨科臨床工作中可見，但容易漏診和誤診。針對GSD的文獻多為神經內科醫師或兒科醫師發表的個案報道[1-3]。國內尚無GSD合并脊柱側凸患者進行手術治療的相關報道，國外報道亦少見[4]。GSD 合并脊柱側凸患者的圍手術期風險高，預后不佳，對骨科醫師具有極大挑戰性。檢索我院住院病歷數據庫，明確診斷為GSD的患 者約 450例 ，因 并 發 脊 柱側 凸 于骨 科 診 治 者共 3例，均為Ⅱ型GSD患者，其中2例因存在嚴重肺功能障礙而未行手術治療，僅1例進行了手術治療。本文結合該例患者的診治經過和相關文獻，就GSD（特別是Ⅱ型GSD）的骨科表現及圍手術期診治進行討論，以提高對該病在骨科診療方面的認識。

1 臨床資料

患者，女，15歲，因“雙肩不等高、背部畸形、跛行4年，加重1年”入院。1年前患者背部不平及雙肩不等高明顯加重，軀干逐漸前傾，無法直立行走，行走100 m 即感明顯腰部勞累，可上三層樓，但體育活動時感覺氣短。

查體：身高 140 cm，體重 36 kg，BMI 18.3 kg/m2，心、肺、腹無特殊。正常站立時軀干明顯前傾，行走時需右手插腰部輔助上身挺直（圖1A～C）。脊柱僵硬，肌肉緊張，活動度下降。脊柱胸段明顯前凸，腰段后凸，胸腰段左側凸，可見剃刀背畸形，高約 4 cm，左肩高于右肩 3 cm，骨盆右側較左側高約 0.5 cm。四肢肌肉容積少，各關節活動度大致正常。四肢感覺正常且對稱，四肢肌張力正常、肌力Ⅴ級。雙側膝反射、雙踝反射對稱引出，雙側腹壁反射存在且對稱，病理反射（-）。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、凝血功能無異常 ，肌酸 激 酶為 317 U。 動脈血 氣（自 然狀態）：PO260.9 mmHg（↓），PCO261.9 mmHg（↑），提示 低氧 血癥、CO2潴留。心電圖、超聲心動、腹部超聲均未見明顯異常。肺功能：FEV1 實測值為 0.90 L，占預計值的39.3% ；FVC 實 測 值 為 1.04 L，占 預 計 值 的 39.0% ；FEV1/FVC實測值為86%，考慮通氣功能障礙。常規肌電圖檢查未見肌源性或神經源性損害。全脊柱正、側位X線片示脊柱側凸、腰椎后凸，胸椎前凸畸形（圖1D、E）。脊柱CT及MR檢查未見各椎體及脊髓結構異常。

診治經過：術前檢查未見明確先天性骨骼與脊髓發育畸形，不除外特發性脊柱側凸，但存在明顯胸椎前凸與腰椎后凸，其側凸形態與常見的青少年特發性脊柱側凸差別很大，亦不能除外神經肌肉性脊柱側凸。但考慮患者肌電圖未提示異常，經神經科、兒科會診，無肌活檢指征。遂行后路脊柱側凸融合、T9～L5矯形內固定、植骨融合術，術中為進一步明確診斷，取椎旁肌組織行病理檢查。術中椎旁肌活檢病理提示慢性肌源性改變，Ⅱ型GSD可能性大。追加血清酶學檢測，最終確診為Ⅱ型 GSD。術后返ICU，術后 48 h 拔除氣管插管，因 CO2潴留，尤其是夜間明顯升高，行間斷無創呼吸機支持，ICU 住院 15 d，呼吸情況經支持治療和呼吸功能鍛煉后好轉，矯形效果良好，軀干失代償明顯好轉，活動耐量改善，目前仍在隨診中（圖1F～I）。

2 討論

2.1 流行病學

英國研究顯示10萬新生兒中近2.3人罹患GSD，發 生 率 為 1:43000[5]；美 國 為 1:20000～1:25000[6]；荷 蘭約為 1:40000[7]。目前尚無國人 GSD 的大規模流行病學報道。

2.2 主要分型與臨床表現

GSD是一類由于先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病，糖原合成和分解代謝中所必需的各種酶至少有 8種，共分為13型，遺傳方式除Ⅸ型為X-性連鎖遺傳外，主要為常染色體隱性遺傳（表1）。

圖 1 術前大體像（A～C）示正常站立時軀干明顯前傾，行走時需右手插腰部輔助上身挺直；術前脊柱全長正、側位X線片（D、E）示矢狀面腰椎后凸達63°，胸椎前凸達28°，軀干明顯失代償；術后即刻大體像（F、G）及脊柱全長正、側位 X 線片（H、I）示脊柱側凸、腰椎后凸、胸椎前凸角度較術前明顯減小，軀干失代償明顯改善

GSD各型的共同生化特征為糖原代謝異常，多數患者體中的糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中貯積量增加，從而產生不同的臨床癥狀。從表1中可以看出Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型GSD以肝臟病變為主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型GSD以肌肉組織受損為主。Ⅰ型 GSD（又稱肝糖原累積病或 Von Gierke ?。┰谒衼喰椭凶疃嘁?，而神經肌肉系統受累為首發癥狀或主要表現的患者以Ⅱ型、Ⅴ型GSD（又稱肌糖原累積癥）多見。因此，骨科醫師對脊柱側凸合并神經肌肉病變患者應考慮該病的可能并加以鑒別診斷。

Ⅱ型 GSD（又稱為 AMD 或Pompe ?。┦堑谝环N被人類認識的溶酶體儲積癥，同時也是唯一一類溶酶體內糖原累積的疾病，因溶酶體內GAA缺陷，致糖原無法被分解而堆積在溶酶體內，造成溶酶體的增生、破壞和相應臟器組織的結構和功能損害。GAA基因定位于 17q25.2-q25.3，全長 23324 bps，包含 20 個外顯子，編碼含952個氨基酸的前體酶蛋白。Ⅱ型GSD的主要病理表現為糖原沉積于骨骼肌、心肌和平滑肌，可導致諸多神經肌肉系統的臨床癥狀，報道相對較多。

2.3 Ⅱ型GSD 的骨科表現

根據發病年齡，一般將Ⅱ型GSD分為4大類：嬰兒型（0～2 歲）、少兒型（2～13 歲）、青少年型（13～20歲）和成人型（＞20歲）。嬰兒型（又稱為經典型）疾病進展迅速，主要臨床表現為心肌肥厚、肝大、肌力和肌張力減退，一般1周歲內死于呼吸循環衰竭。晚發患者一般于2～6歲開始發病，疾病進展較緩慢；成人型主要涉及骨骼肌，癥狀相對較輕。其骨科臨床表現可為生長發育遲緩、肌無力或肌張力低、肌肉疼痛，此類患者除四肢肌肉病變外常出現肢帶肌肉受累，如上肢肢帶肌異常出現翼狀肩胛、肩關節及上肢活動障礙，骨盆肢帶肌受累而影響行走和坐姿，進而逐漸影響椎旁肌肉力量，導致軀干姿勢異常，合并脊柱側凸的比例較高。Ⅱ型GSD患者還可出現髖關節發育不良和半脫位、髖及膝關節功能障礙和足部畸形[4]。上述情況可使多數患者隨著病情進展而逐漸喪失活動能力，甚至需坐輪椅。應警惕該類患者可能有心肌和呼吸肌受累，進而出現運動耐量下降和呼吸困難，嚴重者可因呼吸循環衰竭而死亡[8]。

Roberts 等[9]分 析 發現 Ⅱ 型 GSD 數 據 庫 登 記 的711 例 患者 中有近 1/3 合并 脊 柱側 凸（235 例，占33%）；少兒型、青少年型發生脊柱側凸的比例分別為57%和 52.9%，高 于成 人 型（24.8%），而嬰 兒 型 中 僅18.4%；合并脊柱側凸的患者中肺功能下降和需要呼吸支持治療的患者比例分別為44%和27.2%，遠高于無脊柱側凸患者，且青少年型中的差異更顯著。

2.4 Ⅱ型GSD 的圍手術期相關問題

國內尚無關于GSD合并脊柱側凸患者手術的文獻報道。若脊柱側凸進展影響心肺功能，或明顯引起坐姿及行走姿態異常，在無絕對手術禁忌證且有相關圍手術期支持條件下考慮骨科手術治療[10]。結合該例患者的治療經驗及相關國外文獻的觀點，總結圍手術期注意事項如下：

2.4.1 術 前 診 斷 和評 估 ：提 高 對 GSD 的 認 識非 常 重要。一旦無法用常見脊柱側凸類型（如特發性、先天性脊柱側凸等）解解臨床特點時，需積極進一步查找病因。

大多 GSD 患者的血清肌酸磷酸激酶（creatine kinase,CK）可有上升，肌電圖提示慢性肌源性損害，肌肉活檢為首選診斷方法，肌纖維空泡樣改變為主要病理特征，PAS染色顯示全部或部分肌纖維內糖原顆粒增多，ACP染色顯示肌纖維內ACP 陽性物質明顯增多[11,12]。應選擇患者肌肉病變最嚴重的部位進行肌電圖和肌肉活檢，避免陰性結果。酶學檢測是診斷的“金標準”[13]?；驒z測有助于了解遺傳突變情況，有利于患者未來的產前咨詢以及可能的基因治療。

GSD（尤其是Ⅱ型 GSD）應充分評估心、肺功能。需完善心電圖、超聲心動圖、動脈血氣和肺功能監測，如有條件可行運動心肺功能測定。由于大多GSD患者存在肺功能下降，應重視術前的呼吸功能鍛煉[14]。若存在明顯心肌肥厚、射血分數下降、肺功能顯著下降且呼吸鍛煉后無改善者，應視為手術禁忌證。需關注此類患者的血氣情況（尤其是夜間血氣結果），特別是術前已有CO2潴留，則不除外呼吸肌受累，術后出現拔管困難、需呼吸機支持等風險會顯著升高，住ICU時間和總住院時間及費用明顯增加。

2.4.2 麻醉方案：因 GSD 患者可有心肌受累，全身麻醉手術有致死性心臟驟?；蛩ソ叩娘L險。為避免呼吸抑制和術后加重呼吸肌無力，應避免使用任何肌松藥物[15]。Sato 等[16]報道 1 例 4 歲Ⅱ型 GSD 患兒行全身麻醉下足部矯形手術，使用 O2、NO（笑氣）和七氟醚的效果良好。由于脊柱手術需行術中誘發電位脊髓監測，肌松藥及醚的使用影響監測信號，故病例3的脊柱手術應用全靜脈麻醉方案（芬太尼+異丙酚），未出現明顯手術及麻醉意外，值得進一步探討和推廣。由于此類患者可有不同程度呼吸功能受損，術后即刻拔管存在困難和危險，建議術后轉ICU加強呼吸支持。

表 1 GSD的分型及主要特點

2.4.3 術后呼吸支持：該例患者術后呼吸肌能力弱，CO2明顯潴留，夜間睡眠后顯著上升（CO2分壓曾最高達 112 mmHg），且排痰無力，故應加強呼吸道管理，霧化、祛痰、翻身拍背，術后早期即應坐起或扶起活動，為減少因患者熟睡后呼吸能力下降，早期可定時喚醒。輔助呼吸功能鍛煉儀主動鍛煉、間斷無創呼吸器輔助呼吸均有助于排出 CO2[14,17]。建議有條件者行呼吸睡眠監測，遠期注意避免肺部感染發生，逐步增強體質。

2.5 Ⅱ型GSD 的綜合治療方案

國 外 已 針 對 Ⅱ 型 GSD 開 展 了 酶 替 代 治 療（enzyme replacement treatment,ERT），效果令人鼓舞[18-23]，可價格極其昂貴，每年花費約20～30萬美金，且終生使用，但國內尚未進入臨床。建議該類患者酌情使用有助于改善肌力的維生素、輔酶Q、左旋肉堿、一水肌酸等；低碳水化合物、高蛋白飲食對部分患者有一定療效；避免劇烈運動以防止肌肉病變進展；及早發現呼吸功能障礙，避免肺部感染，積極的輔助呼吸支持，以改善生活質量，延長患者生命。

綜上，GSD是一組罕見的遺傳疾病，可累及神經肌肉系統，Ⅱ型GSD并發脊柱側凸的幾率較高，骨科醫師應提高對該病的認識，結合肌電圖、肌肉活檢和酶學檢查、基因檢測等手段可明確診斷。骨科手術對于此類患者脊柱側凸手術矯形效果良好，但圍手術期風險高，需聯合麻醉科、重癥醫學科、兒科、神經內科和營養科等多個科室綜合治療，以保障患者的順利恢復。Ⅱ型GSD的酶替代治療逐步取得成果，期待為更多的患者帶來福音。

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*通信作者：沈建雄，E-mail:shenjianxiong@medmail.com.cn