某院慢性阻塞性肺疾病急性加重期全身應用糖皮質激素情況分析

曾海萍，黃 健，李珂佳 ，班立麗，鐘婭莉

(1．昆明醫科大學第二附屬醫院藥學部，云南 昆明 650101;2．昆明醫科大學海源學院，云南 昆明 650101)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性炎癥性疾病，炎癥主要累及氣道、肺實質及肺血管[1]，臨床表現為咳嗽、咳痰和呼吸困難，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指其急性起病的過程。近年來的研究表明，糖皮質激素類藥物通過減輕氣道黏膜的炎癥、水腫及分泌亢進、增強β2受體激動劑的敏感性、降低氣道高反應性、減少氣流受限和推遲并發癥產生來降低AECOPD患者的住院時間和減輕患者的癥狀[2]。但目前糖皮質激素治療AECOPD在給藥劑量、劑型、療程、用藥指征方面仍存在一定爭議，本研究中對昆明醫科大學第二附屬醫院糖皮質激素在AECOPD全身應用的合理性進行評價，為臨床安全、合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1．1 資料來源

查閱該院2012年1月至6月出院診斷為AECOPD患者病歷檔案529份，選取其中全身應用糖皮質激素類藥物的病歷214份作為原始資料。納入標準:確診為AECOPD且全身使用糖皮質激素類藥物。排除標準:使用了糖皮質激素，但未確診為AECOPD;確診為AECOPD，但未全身使用糖皮質激素類藥物。

1．2 評價方法

采用回顧性調查法并按照統一的表格，對每例全身應用糖皮質激素類藥物患者的住院號、性別、年齡、臨床診斷，糖皮質激素的名稱、劑量、給藥途徑、給藥頻次、合并用藥、用藥起止時間、用藥目的等情況認真記錄，匯總后利用Excel軟件(2010年版)對相關數據進行統計和分析。

1．3 評價標準

以衛生部《慢性阻塞性肺疾病的診斷、治療與預防的全球策略2011版》[3]《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》《北京市醫療機構處方專項點評指南(試行)》等作為糖皮質激素類藥物在AECOPD中全身用藥合理性的評價標準。

2 結果與分析

2．1 統計結果

2．1．1 一般情況

2012年1月至6月，診斷為AECOPD的住院患者529例，使用糖皮質激素類藥物治療的292例，占55．20%，全身用藥者達214例，占住院患者總數的40．45%，占使用糖皮質激素類藥物患者人數的73．29%。214例患者中，男180例，占84．11%，女34例，占 15．89%;年齡最大 92 歲，最小 50 歲，平均(73．26 ±7．98)歲，其分布見表1。其中呼吸科病例超過90%。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者年齡分布(n=214)

2．1．2 糖皮質激素類藥物使用情況

藥物的使用品種一般與醫院的用藥目錄有相關性，214例全身應用糖皮質激素類藥物的AECOPD患者中，單藥治療使用糖皮質激素類藥物共4種，使用情況見表2。

表2 糖皮質激素類藥物使用情況(n=214)

214例患者中，甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑單次劑量為40～80 mg/d，平均治療(3．07±2．48)d;醋酸潑尼松片單次劑量為5～40mg/d，初始劑量為 30mg的平均治療天數為(11．84±4．34)d，初始劑量為20 mg的平均治療天數為(11．09±3．13)d;氫化潑尼松注射劑單次劑量為 40～50 mg/d，平均治療(3．21±1．42)d;地塞米松磷酸鈉注射液單次劑量為5～10 mg/d，均為患者癥狀加重臨時加用。

在更換全身糖皮質激素類藥物治療的病例中，40mg甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑改為30mg醋酸潑尼松片平均治療(12．16±3．38)d，或改為20 mg醋酸潑尼松片的平均治療天數為(12．83±2．40)d，或改為10 mg醋酸潑尼松片平均治療天數為(7．17±0．98)d;50 mg氫化潑尼松注射劑改為30 mg醋酸潑尼松片的療程為11 d，改為10 mg醋酸潑尼松片平均治療天數為8 d;30 mg醋酸潑尼松片改為40 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑再改為30 mg醋酸潑尼松片平均治療天數為(15±2)d。

2．2 分析

2．2．1 發病情況

正常情況下隨著年齡的增長，肺容積和氣流可能受到影響，從而某些老年人有可能被診斷為輕度COPD，相反，年齡小于45歲的成人有可能導致COPD的診斷不足[4]。COPD的發病與吸煙、飲酒均有相關性[5]，故AECOPD多發于老年男性。該院2012年1月至6月診斷為AECOPD的529例病例中有214例使用了全身糖皮質激素進行治療，男女比例大約為5∶1，平均年齡為(73．26±7．98)歲，與文獻[6]報道的男女比例、高發年齡相一致。

2．2．2 用藥指征

《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)》[4]中提到，當COPD患者處于急性加重期時可選用全身糖皮質激素進行治療。若患者1秒鐘用力呼氣量占預計值的百分比(FEV1%)＜50%時，除支氣管擴張藥外，可考慮加用全身糖皮質激素[3]。但COPD患者可由多種因素如咳嗽、咳痰、喘息癥狀加重、當前的治療無效、上呼吸道感染、氣管支氣管感染等[4]導致病情急性加重，故需針對患者急性發作時的具體情況慎重選用全身糖皮質激素類藥物。

2．2．3 劑型及品種

我院214例AECOPD患者使用的全身糖皮質激素類藥物有4種，分別是甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑、醋酸潑尼松片、氫化潑尼松注射劑和地塞米松磷酸鈉注射液。

糖皮質激素類藥物分為短效、中效和長效3類，甲潑尼龍琥珀酸鈉、醋酸潑尼松和氫化潑尼松均屬中效糖皮質激素，與長效糖皮質激素相比可迅速地滲透到靶器官，減少突然停藥帶來的不良反應[7]，并且甲潑尼龍琥珀酸鈉對腎上腺垂體抑制作用小，還可不經過肝臟代謝而直接發揮作用[8]，故臨床上大多選擇中效糖皮質激素類藥物對AECOPD患者進行治療。而長效的地塞米松相對中效的糖皮質激素類藥物起效慢，半衰期較長，并且對下丘腦-腎上腺-垂體軸(HAP)的抑制較嚴重，COPD為不可逆的氣流受限，存在結構組織改變，在治療上推薦長期小劑量吸入糖皮質激素的抗炎治療(A級推薦)，故不適宜于長療程的用藥，臨床一般作為臨時性用藥[9]。

同時有研究表明，急重癥時使用甲潑尼龍琥珀酸鈉對患者呼吸困難減輕、哮鳴音消失時間、咳痰、咳喘好轉等都優于地塞米松磷酸鈉注射劑[6]，并且甲潑尼龍琥珀酸鈉可迅速達到較高的血藥濃度，起效快，且不良反應很小，患者一般可耐受，特別適用于危重患者[8]。而本研究中全身使用糖皮質激素的214例病例中有7例患者在急重癥時使用了地塞米松磷酸鈉注射劑。由于地塞米松起效慢，不利于患者的搶救，故建議臨床醫生在患者急重癥時可考慮選擇甲潑尼龍琥珀酸鈉進行治療。

2．2．4 給藥劑量

雖然糖皮質激素類藥物作為經驗用藥治療COPD已得到廣泛應用，但尚未確定治療的理想劑量和療程?！短瞧べ|激素類藥物臨床應用指導原則》推薦糖皮質激素類藥物在AECOPD中醋酸潑尼松片的劑量為20～40 mg/d，甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑的劑量為40 mg/d。有文獻建議每6 h給125 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑4～7 d后每日1次給60 mg醋酸潑尼松片，以后逐漸減量至10 mg或20 mg維持，持續治療2～8周[10]。由于國人體形偏小，激素的初始劑量為甲潑尼龍琥珀酸鈉每次60 mg，每6 h給1次，醋酸潑尼松片40 mg/d，每日1次，也取得類似效果?？梢?，甲潑尼龍琥珀酸鈉在AECOPD的初始最大日劑量可達到240 mg/d。

在調查病例中，甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑的用量多數為40 mg/d，有6例患者咳嗽、咳痰、喘息較為明顯，選用80 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉進行治療，患者癥狀有所改善，次日停藥后改為吸入性糖皮質激素治療。

有研究表明，高劑量(＞500 mg)激素可降低AECOPD 3個月以內的治療失敗率，但對遠期(6個月)效果不明顯。糖皮質激素常見的不良反應如精神癥狀、骨質疏松、高血糖、高血壓均具有劑量或療程依賴性，故提示高劑量糖皮質激素預示著患者要承擔更高的風險，使用其推薦劑量可以使患者承擔的風險降低[11]。

2．2．5 用藥療程

《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》中對于用藥療程指出:口服醋酸潑尼松5～10 d后減量停藥;靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑2～5 d后改為口服逐漸減量。而文獻中對糖皮質激素類藥物停藥分為2種情況:無糖皮質激素類藥物依賴傾向者，可在短期(＜2周)[8]內停藥;有糖皮質激素類藥物依賴傾向者應延長給藥時間，恢復機體的適應證后改為口服給藥，并逐步減量。

在調查中，單獨使用中效糖皮質激素的甲潑尼龍琥珀酸鈉和氫化潑尼松的94例病例療程都是在2周內且直接停藥，其中最長的用藥療程是12 d，最短的為1 d;在口服醋酸潑尼松的111份病例中有101例是逐漸減量停藥，其用藥療程超過2周;有10例病例為直接停藥，療程都在2周之內，使用劑量是小劑量糖皮質激素。還有49例采用靜脈改口服給藥的序貫療法進行治療，與評價標準一致，減少了不良反應的發生。

有研究表明，糖皮質激素類藥物治療AECOPD的8周方案和2周方案具有同樣的臨床效果[12]，但治療8周出現嚴重感染的患者比率明顯高于治療2周的患者[11]，提示臨床醫生延長給藥時間不但不能增加療效，反而會增加不良反應發生的概率。

2．2．6 不良反應

糖皮質激素類藥物因其抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制作用，在臨床各科多種疾病的診斷和治療上廣泛使用。但同時也存在著蛋白質代謝紊亂、電解質紊亂、糖代謝紊亂所致的糖尿病、庫欣綜合征(向心性肥胖、滿月臉、水牛背等)、消化系統并發癥(潰瘍病、腸道出血等)[13]等不良反應。

214例病例中，有207例病情好轉出院，有7例治療無效死亡。此7例患者合并有嚴重基礎疾病，其中1例為心源性猝死，2例為嚴重的肺部感染導致的死亡?；颊呤褂锰瞧べ|激素類藥物時間較短，且合并用藥復雜，故不考慮此7例患者的死亡與糖皮質激素類藥物的不良反應相關。

在所調查的214例病例中，醫生均對患者的電解質水平、血糖、消化道癥狀、感染及血壓等情況進行了不同程度的監測。其中149例患者的血糖升高，排除11例糖尿病和39例餐后血糖升高患者仍有99例血樣出現升高情況，考慮可能與糖皮質激素類藥物的使用有關。有4例出現大便隱血陽性，有34例患者痰中培養出白色假絲酵母菌，排除確診為高血壓的患者仍有6例出現血壓升高。

3 討論

COPD是一種全球范圍內主要的慢性疾病和死亡原因，目前已居全球致死原因的第4位，預計到2020年，COPD將成為世界范圍內第3位致死原因[3]。COPD是以進行性和不完全可逆性氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，糖皮質激素具有多環節抗炎作用[2]，可以明顯改善AECOPD患者的臨床癥狀[14]。盡管《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略》及相關指南對AECOPD糖皮質激素的應用作了較明確的推薦，但針對糖皮質激素治療AECOPD的劑量、療程尚有爭議，還有待進一步研究[15]。

該院AECODP住院患者全身糖皮質激素類藥物應用基本合理，但也存在靜脈給藥時間較長的問題，需提醒臨床醫生根據病情及時調整糖皮質激素給藥方案，延長靜脈給藥時間與吸入性給藥相比并不能增加療效，反而會增加全身不良反應的發生，應加以規范。同時，醫生對于無高血壓、糖尿病等基礎疾病但使用全身糖皮質激素患者，缺乏對用藥患者血糖、血小板、骨密度等指標的必要監測，無法在患者出現不良反應的早期及時糾正，可能會延誤治療時機。因此，全身糖皮質激素類藥物在AECOPD治療過程中，在藥物選擇、給藥劑量、用藥療程及不良反應監測方面需要權衡其療效及安全性，使患者在治療上得到最大受益的同時也最大程度地減少不良反應的發生，進一步提高糖皮質激素類藥物在臨床應用的合理性。

[1]劉 穎，于振香，趙自然，等．霧化吸入糖皮質激素治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的療效[J]．中國老年學雜志，2011，31(21):4 097-4 099．

[2]徐少華，王 偉，王 暉，等．全身短期應用糖皮質激素治療加重期慢性阻塞性肺疾病氣道炎性細胞因子的產生[J]．現代免疫學，2005，25(4):330-332．

[3]Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，et al．Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD ex-ecutive summary[J]．Am J Respir Crit Care Med，2007，176(6):532-555．

[4]柳 濤，蔡柏薔．慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)介紹[J]．中國呼吸與危重監護雜志，2012，11(1):1-11．

[5]沈 濤，張慶祥，陳憲海．慢性阻塞性肺疾病急性期辨證分型臨床流行病學研究[J]．山東中醫雜志，2011，30(2):82-84．

[6]趙慶玲．甲基強地松龍與地塞米松治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效對比研究[J]．實用心腦肺血管病雜志，2012，20(10):1 594-1 595．

[7]陳菲菲．我院中心藥房2011年糖皮質激素類藥物應用情況分析[J]．海峽藥學，2012，24(9):226-228．

[8]熊漢忠，張福瑜．甲潑尼龍與地塞米松治療過敏性休克療效比較[J]．河北醫藥，2012，34(17):2 588-2 589．

[9]趙 杰．267例住院患者糖皮質激素應用調查分析[J]．中國現代應用藥學，2011，28(12):1 141-1 144．

[10]尹代江，舒 嫻．糖皮質激素在慢性阻塞性肺病加重期的應用價值[J]．臨床薈萃，2004，19(6):334-335．

[11]王淑云，蘇長海．糖皮質激素在COPD急性加重期給藥方案探討[J]．中國藥師，2009，12(6):806-808．

[12]元英紅．125例慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者用藥情況分析[J]．藥物與臨床，2010，17(35):58-59．

[13]黃 炎．長期應用糖皮質激素的毒副作用[J]．中國實用兒科雜志，2000，15(1):15-17．

[14]艾 偉．吸入及靜脈糖皮質激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察[J]．臨床論壇，2012，14(23):57．

[15]董 榮，曲 彥．慢性阻塞性肺疾病急性加重期的激素治療[J]．臨床藥物治療雜志，2012，10(5):42-46．