阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者冠脈介入術后炎癥因子和血管內皮功能的影響

陳洪濤，侯文華，苗永國，韓 凌

阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者冠脈介入術后炎癥因子和血管內皮功能的影響

陳洪濤，侯文華，苗永國，韓 凌

目的 觀察不同劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征(ACS)患者經皮冠脈介入術(PCI)后炎癥因子和血管內皮功能的影響。方法 選取2012年6月—2013年12月在我院行PCI的62例急性冠脈綜合征患者，根據隨機分組原則分為兩組，小劑量組(10 mg)、大劑量組(80 mg)，正規服藥1周后行PCI治療。分別測量入院時、PCI術前當天、術后24 h的hs-CRP、一氧化氮合酶(NOS)、血脂和肝功能等指標變化情況。結果 PCI術前，兩組患者hs-CRP濃度較入院時明顯降低(P<0.05)，大劑量組降低更明顯(P<0.05)；而PCI術后，上述指標的水平均有升高(P<0.05)，小劑量組升高最明顯(P<0.05)。兩組患者PCI術前NOS濃度較入院時明顯升高(P<0.05)，大劑量組升高更明顯(P<0.05)；而PCI術后，兩組NOS水平均顯著降低(P<0.05)，小劑量組降低最明顯(P<0.05)。服藥1周后，兩組患者的LDL、TC和TG均有明顯下降(P<0.05)，組間比較無統計學意義(P>0.05)。兩組藥物副反應比較差異無統計學意義。結論 對于行PCI治療的急性冠脈綜合征患者，大劑量阿托伐他汀可更好的減輕再灌注后的炎癥反應、降低血脂并改善內皮功能，而不會增加不良反應的發生率。

急性冠脈綜合征；阿托伐他??；經皮冠狀動脈介入術；內皮功能

急性冠脈綜合征(ACS) 是冠心病急性事件之一，多由冠狀動脈內粥樣斑塊發生破裂，繼而血栓形成，引起冠狀動脈不全或完全阻塞所引起的一種急性心血管疾病[1]。經皮冠脈介入術(PCI) 作為微創的侵入性治療方法，能夠使閉塞的冠狀動脈再通，挽救缺血的心肌并減小心肌壞死區域，從而減少相關并發癥的發生，對改善患者預后和降低病死率具有積極的作用。國外文獻報道，PCI過程中有誘發粥樣斑塊破裂、增加血管內炎癥反應并促進血栓形成的風險，這些均與PCI術后諸多心血管不良事件的發生有關[2]。阿托伐他汀是臨床上常用的一類降血脂藥物，臨床研究證實，其兼具調節PCI術后炎癥反應及保護心肌作用，且無論是在術前早期應用還是術前2 h強化應用，都能降低炎癥因子水平，減輕心肌損傷[3-4]。對于行PCI治療的急性冠脈綜合征患者，服用不同劑量的阿托伐他汀在減輕炎癥反應和改善內皮功能上是否存在差異，相關臨床研究目前未見詳細報道。本研究以行PCI治療的62例急性冠脈綜合征患者為研究對象，根據術前所用阿托伐他汀的劑量分組，研究不同劑量阿托伐他汀對ACS患者炎癥因子和內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年6月—2013年12月在我院行PCI的62例急性冠脈綜合征患者，根據隨機分組原則分為兩組。小劑量組31例，男19例，女12例，年齡(54.5±9.5)歲。于PCI術前1周，在常規治療(抗凝、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯類)的基礎上加服阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥公司提供)10 mg維持。大劑量組31例，男21例，女10例，年齡(53.7±8.8)歲，在常規治療的基礎上加服阿托伐他汀80 mg。本研究已獲本院倫理委員會批準，且納入此研究的研究對象均簽署知情同意書，表示自愿參加本試驗。小劑量組和大劑量組患者在性別、年齡、是否吸煙、體重指數及治療前血脂水平等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者臨床情況比較

1.2 納入及排除標準 入選標準[5]：參照美國心臟病學會、美國心臟病協會制定的標準，患者均有陣發性或持續性心前區疼痛，并經心電圖、心肌酶檢查診斷為不穩定型心絞痛或急性心肌梗死。排除標準：合并有肝腎功能不全、急慢性感染、慢性肌肉疾病，惡性腫瘤及近期應用免疫抑制劑患者。

1.3 標本的采集和處理 分別于入院即刻、PCI術前當天、術后24 h清晨空腹采集肘正中靜脈血5 mL，加入含有枸櫞酸鈉抗凝液的試管中，并保證每個試管中枸櫞酸鈉抗凝液濃度相同。選擇3 000 r/min為離心轉速，離心10 min ，取上清液(1～2)mL，置于-70℃冰箱中保存，測定時速融。血清高敏C-反應蛋白(hs-CRP)測定采用免疫透射比濁法，試劑盒由上海博升生物科技有限公司提供；一氧化氮合酶(NOS)測定采用723分光光度計比色法測定，試劑盒由上海勁馬科技公司提供；低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)測定在日立7060全自動生化分析儀下進行；另將靜脈血送生化室行轉氨酶(ALT/AST)的檢測。

2 結 果

兩組患者PCI術前(治療1周后) hs-CRP濃度較入院時有明顯降低(P<0.05)，組間比較具有統計學意義(P<0.05)。PCI術后hs-CRP較術前均有顯著升高(P<0.05)，小劑量組升高更為明顯(P<0.05)。兩組患者PCI術前NOS濃度較入院時有明顯升高(P<0.05)，且大劑量組患者升高更為明顯(P<0.05)。PCI術后NOS較術前又有明顯降低(P<0.05)，小劑量組降低更為明顯(P<0.05)。詳見表2。

PCI術前大劑量組患者中，ALT升高者(高于正常標準2倍)有3例，AST升高者2例，發生率為16.1%；而在小劑量組患者中，ALT升高者有1例，AST升高者1例，發生率為6.5%。兩組患者肝功能異常發生率比較無統計學意義(χ2=0.644，t=0.421)。

表2 不同劑量阿托伐他汀對ACS患者相關檢測指標的影響(±s)

3 討 論

以往ACS多發生在發達國家，近些年來，隨著我國飲食結構的變化，高熱量及高脂肪食物的過多攝入使國人ACS的發病率迅速增加。國內外研究結果均已證實，治療ACS的關鍵是迅速恢復梗死部位的血流，挽救缺血缺氧的心肌細胞，從而達到改善患者預后和降低死亡率[1-3]。PCI在治療ACS上具有作用迅速且即刻成功率高等特點，缺點是術后心血管事件發生率仍較高，很多患者不能從PCI的治療中獲益[2]。部分患者PCI術后因發生急性血流動力學障礙而死亡，有學者認為此事件的發生與缺血再灌注損傷密切相關，因為炎癥反應貫穿于心肌再灌注的整個過程中[2，6]。多數ACS患者血清中炎性因子水平會明顯升高，且心血管事件的危險程度和死亡率與IL-6、hs-CRP的升高程度存在密切關系。高敏C反應蛋白作為一種急性時相產物，是反映人體內非特異性炎癥的最敏感指標之一，其水平升高多提示炎癥較活躍，是心血管事件的危險標志物[7]。Bozbas等[8]研究發現，PCI術后患者血清hs-CRP水平會顯著提高，術后48 h達到峰值，術后1周降至術前水平。在本研究中，兩組患者PCI術后hs-CRP水平均有顯著升高。

阿托伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，可降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，通過在肝細胞表面增加LDL的受體數目來增加其分解代謝，同時亦可提高高密度脂蛋白水平。近年來研究發現，他汀類藥物具有降低血脂之外的其他作用。吳濤等[5]研究發現，阿托伐他汀能有效抑制患者PCI術后的炎性反應，同時可調節凝血/抗凝系統恢復平衡。朱記法等[4]認為術前8 h給予負荷量阿托伐他汀能夠降低術后細胞凋亡因子水平，并能減輕心肌損傷，也可減少術后短期內不良心血管事件的發生率。在本研究中，對擬行PCI治療的ACS患者正規口服阿托伐他汀1周后，無論是小劑量組(10 mg)還是大劑量組(80 mg)血脂及膽固醇水平均有明顯降低，組間比較無統計學意義。因此，對于患有高血脂及高膽固醇的患者，在一定劑量范圍內應用阿托伐他汀是安全有效的。但在抑制炎癥反應方面，雖然兩組患者術后24 h時hs-CRP水平均有不同程度的升高，但大劑量組患者升高水平明顯低于小劑量組。體內炎癥反應的水平與阿托伐他汀成負相關關系。

一氧化氮(NO)是體內重要的保護因子，主要從血管內皮細胞釋放，具有抑制血小板凝聚，消除氧自由基，擴張心血管和改善微循環等作用，可作用于炎癥反應的多個環節。他汀類藥物可以提高一氧化氮合酶(NOS)的基因表達，同時增加內皮細胞內NO數量，舒張血管內皮，改善內皮功能，保證組織和器官有充足的血液供應[9]。在本研究中，小劑量組和大劑量組患者服藥后NOS水平均有明顯升高，但大劑量組升高更為明顯；而PCI術后24 h時的NOS水平大劑量組下降幅度較小。這說明大、小劑量組給藥方案均能使NOS的生成量增加，但大劑量組更有優勢。

本研究中患者轉氨酶(ALT/AST)指標亦納入到了檢測項目中，結果發現小劑量組有2例轉氨酶升高，大劑量組有5例，經統計學分析兩組并無統計學意義，說明口服大劑量阿托伐他汀對患者轉氨酶學指標不產生負面影響，當然此結論還需大樣本多中心的臨床研究加以證實。

應用大劑量阿托伐他汀對ACS患者進行介入前給藥時，能更好地減輕再灌注后的炎性反應，降低血脂并改善內皮功能，但不會增加不良反應的發生率。

[1] 蘇位賢，尹詠梅，于安壽.急性冠脈綜合征診治的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(2)：204-206.

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[3] 陳章強，洪浪，王洪，等.負荷量加高維持量的阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者介入治療后血管內皮功能、血小板活化和炎癥因子及預后的影響[J].中國全科醫學，2012，15(23)：2635-2639.

[4] 朱記法，馬虹，李怡.負荷量他汀對急性冠脈綜合征擇期經皮冠脈介入治療術后細胞凋亡及心肌損傷和臨床事件的影響 [J].中山大學學報(醫學科學版)，2011，32(1)：67-70.

[5] 吳濤，邱健，肖華，等.不同劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者介入治療后炎癥及凝血因子的影響[J].廣東醫學，2011，32(23)： 3051-3053.

[6] 李春華，萬華，楊亞榮.介入治療對急性冠脈綜合征患者血清IL-6、MMP-9及C反應蛋白的影響 [J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(5)： 559-560.

[7] 張曉娟，李保，王敬萍，等.不同劑量阿托伐他汀對冠脈介入治療前后炎癥因子的影響 [J].中西醫結合心腦血管病雜志，2010，8(7)： 791-792.

[8] Bozbas H，Mermer S，Yildirir A，et al.Pravastatin therapy fails to suppress post-PCI inflammatory response measured by serum neopterin and CRP levels[J].Anadolu Kardiyol Derg，2011，11(3)：207-212.

[9] 孫曉東，張玲姬，于梅，等.瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征病人血高敏C反應蛋白水平的影響 [J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(2)：166-167.

(本文編輯 王雅潔)

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