二倍維持量粉塵螨滴劑脫敏療法對變應性鼻炎的療效及脫落率評估

袁章流何永超陳孝仲方佳玲林小娟

二倍維持量粉塵螨滴劑脫敏療法對變應性鼻炎的療效及脫落率評估

袁章流1何永超2陳孝仲1方佳玲1林小娟1

目的評估二倍維持量與常規劑量粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎（allergic rhinitis,AR）的療效及脫落率的差異。方法該項開放性對照研究納入粉塵螨過敏的AR患者173例，隨機分為兩組。研究組應用二倍維持量粉塵螨滴劑脫敏治療，對照組應用常規劑量的粉塵螨滴劑脫敏治療，比較兩組治療前后的癥狀評分、藥物評分、安全性及脫落率的差異。結果脫敏治療2年后，研究組鼻部癥狀總評分為（2.39±0.32）分，對照組為（3.42±0.41）分，兩組差異有統計學的意義（z=1.879，P＜0.05）；研究組日均藥物評分為（0.09±0.04）分，對照組為（0.26±0.15）分，兩組差異有統計學的意義（z=3.343，P＜0.05）；研究組脫敏治療6個月、1年、2年脫落率分別為3.85%、6.41%、14.10%，對照組分別為15.79%、25.26%、40.00%，兩組差異均有統計學的意義（χ2=7.460、9.530、11.418，均P＜0.01）；兩組患者在脫敏治療過程中無發生嚴重不良反應事件。結論二倍維持量粉塵螨滴劑脫敏法療效好，安全性高，減少了脫落人群，可供臨床選擇應用。

粉塵螨滴劑;二倍維持量；鼻炎;變應性；脫落

變應性鼻炎（allergic rhinitis,AR）是常見的耳鼻咽喉科疾病，其患病率為10%～25%[1]。脫敏治療是目前針對過敏性疾病的唯一對因治療方法[2]。我國南方地區的吸入性變應原以塵螨為主[3]。粉塵螨滴劑是目前治療塵螨過敏的變應性鼻炎舌下給藥途徑藥物，患者治療方便，預后良好，但其起效過程相對緩慢，療程相對較長，脫落人數較多，從而較難達到最佳治療效果[4]。如何增加患者治療信心和依從性，減少脫落人數，是脫敏治療成功的關鍵。我院采用二倍維持量粉塵螨滴劑“快速脫敏法”治療變應性鼻炎[5]，患者治療依從性好，顯著降低了脫落率，現報道如下。

資料與方法

1 一般資料

選取2012年2月～2012年5月在海豐縣彭湃紀念醫院耳鼻咽喉科門診診治的中-重度持續性AR患者173例，其中男101例，女72例，年齡4～45歲，平均（13.49±3.31）歲。隨機分為兩組，觀察組78例，男47例，女31例，年齡平均（14.11±3.12）歲；對照組95例，男54例，女41例，年齡平均（13.02± 3.45）歲。兩組性別構成、年齡分布差異均無統計學意義（均P＞0.05），有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或監護人均簽署知情同意書。

2 納入標準

患者均符合2004年蘭州會議關于AR的診治原則[6]，并符合以下條件：經粉塵螨皮膚點刺試驗結果均為陽性（++或++以上）和血清粉塵螨sIgE間接ELISA法檢測陽性（3級或3級以上，3～6級）。

3 排除標準

①有明顯胃腸道及肝腎等疾病，或明顯心肺疾??；②發熱患者；③惡性腫瘤；④妊娠或哺乳期婦女。

4 治療方法

對照組：應用常規劑量粉塵螨滴劑（商品名：暢迪）舌下含服治療，每日1次，其中，＜14歲患者，第1、2、3周分別使用滴劑1號（1μg/ml）、2號（10μg/ ml）、3號（100μg/m1）作為遞增劑量，每周第1～7天均按1、2、3、4、6、8、10滴遞增順序服用；從第4周開始服用滴劑4號（333μg/ml）作為維持劑量長期服用，每次3滴；≥14歲患者在前5周用藥模式同＜14歲患者，從第6周開始改為滴劑5號（1 000μg/ml）作為維持劑量長期服用，每次2滴。直至療程2年結束。

觀察組：在遞增期治療劑量與對照組相同，但在維持期采用二倍維持量治療，＜14歲的患者使用粉塵螨滴劑4號，按6滴/d的方式維持使用；≥14歲的患者使用粉塵螨滴劑5號，并按4滴/d的方式維持劑量使用。對3例有胃腸道不適患者將1日劑量分為早、晚共2次舌下含服。

5 不良反應或不良事件的應急治療方案

5.1 出現輕度蕁麻疹等過敏反應，口服抗組胺藥物，如氯雷他定（＜14歲，每次 5mg；≥14歲，每次10mg）；

5.2 出現廣泛蕁麻疹或血管神經性水腫等嚴重過敏反應，立即口服甲潑尼龍片8mg（＜14歲，予半量）和氯雷他定10mg（＜14歲，予半量），并盡快送醫院治療；

5.3 嚴重過敏反應的醫院救治主要措施：①皮下注射腎上腺素0.5mg（兒童按0.01mg/kg）；②建立靜脈通道，靜脈注射甲基潑尼松龍40mg；③吸氧；④監測血壓、脈搏等。

6 脫落患者統計

治療過程中，在6個月內停止治療的患者計算為6個月脫落患者，在1年內停止治療的患者計算為1年脫落患者，在2年內停止治療的患者計算為2年脫落患者，并分別計算脫落率。

7 健康教育、復診與隨訪

脫敏治療前進行健康教育，耳鼻咽喉科門診每間隔3個月復診1次，未能按時復診的患者予電話追蹤隨訪。

8 評價方法

8.1 比較兩組患者免疫治療6個月、1年及2年的脫落率；

8.2 完成脫敏治療2年后，參照2004年蘭州關于AR的癥狀評分標準[6]，對兩組患者治療前后鼻部癥狀評分進行組內比較和組間比較。脫落患者因治療不足2年，不記入評分比較；

8.3 比較兩組患者脫敏治療前及治療6個月、1年及2年日均藥物評分。計算方法為當月的日均用藥得分。用藥得分計算方法：每次用藥均詳細記錄藥物的名稱、劑量、次數、持續時間，＜6歲兒童用糠酸莫米松噴鼻劑，每側1噴記1分；≥6歲者可用布地奈德噴鼻劑，每次記1分（＜14歲，每側1噴；≥14歲，每側2噴）；口服氯雷他定1次記1分（＜14歲，每次5mg；≥14歲，每次10mg）。使用其它抗過敏藥物按常用量計1分，半量計0.5分，以此類推。

8.4 比較兩組患者治療中發生的不良反應。

8.5 分析兩組脫落人群脫落的原因。

9 統計學方法

應用SPSS 16.0統計學軟件進行統計分析，計量資料以表示，鼻部癥狀評分及藥物評分數據不符合正態分布，采用Wilcoxon檢驗或秩和檢驗；兩組脫落率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1 兩組脫落率比較

兩組患者免疫治療6個月、1年及2年，觀察組脫落率分別為3.85%、6.41%、14.10%，均明顯低于對照組的15.79%、25.26%、40.00%（均P＜0.01），見表1。

表1 兩組脫敏治療6個月、1年及2年脫落率比較（例，%）

2 兩組患者治療前后鼻部癥狀評分的組內比較。兩組患者治療后噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢評分及總評分均明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后鼻部癥狀評分的組內比較（分，+s）

表2 兩組治療前后鼻部癥狀評分的組內比較（分，+s）

組別 研究組 對照組噴嚏 流涕 鼻塞 鼻癢 總評分 噴嚏 流涕 鼻塞治療前治療后z值P值1 . 7 9 ± 0 . 6 8 0 . 5 1 ± 0 . 3 6 1 . 7 1 2 0 . 0 2 6 1 . 8 1 ± 0 . 7 9 0 . 2 5 ± 0 . 1 3 2 . 6 5 3 0 . 0 1 8 1 . 6 9 ± 0 . 8 1 1 . 0 3 ± 0 . 2 8 0 . 9 7 8 0 . 0 4 4 1 . 4 3 ± 0 . 6 5 0 . 3 6 ± ± 0 . 3 4 1 . 4 8 2 0 . 0 3 4 6 . 3 2 ± 0 . 5 8 2 . 3 9 ± 0 . 3 2 7 . 4 4 0 0 . 0 0 0 1 . 8 2 ± 0 . 8 0 0 . 9 5 ± 0 . 7 3 1 . 1 3 7 0 . 0 3 9 1 . 9 0 ± 0 . 8 3 0 . 5 4 ± 0 . 2 8 2 . 1 2 4 0 . 0 2 1 1 . 5 1 ± 0 . 9 2 1 . 2 8 ± 0 . 5 7 0 . 5 1 2 0 . 0 4 8 1 . 3 1 ± 0 . 4 8 0 . 5 5 ± 0 . 4 7 1 . 6 8 9 0 . 0 2 9鼻癢 總評分6 . 3 6 ± 0 . 5 6 3 . 4 2 ± 0 . 4 1 5 . 6 1 3 0 . 0 0 1

3 兩組患者脫敏治療后鼻部癥狀評分的組間比較

治療前兩組鼻部癥狀評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，研究組患者的噴嚏、流涕評分及總評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后鼻部癥狀評分的組間比較（分，+s）

表3 兩組治療前后鼻部癥狀評分的組間比較（分，+s）

組別 治療前鼻部癥狀評分 治療后鼻部癥狀評分噴嚏 流涕 鼻塞 鼻癢 總評分 噴嚏 流涕 鼻塞觀察組對照組z值P值1 . 7 9 ± 0 . 6 8 1 . 8 2 ± 0 . 8 0 0 . 1 2 8 0 . 8 9 9 1 . 8 1 ± 0 . 7 9 1 . 9 0 ± 0 . 8 3 0 . 3 5 1 0 . 7 2 7 1 . 6 9 ± 0 . 8 1 1 . 5 1 ± 0 . 9 2 0 . 6 5 7 0 . 5 1 5 1 . 4 3 ± 0 . 6 5 1 . 3 1 ± 0 . 4 8 0 . 6 6 4 0 . 5 1 1 6 . 3 2 ± 0 . 5 8 6 . 3 6 ± 0 . 5 6 0 . 2 0 9 0 . 8 3 6 0 . 5 1 ± 0 . 3 6 0 . 9 5 ± 0 . 7 3 0 . 8 8 6 0 . 0 4 2 0 . 2 5 ± 0 . 1 3 0 . 5 4 ± 0 . 2 8 0 . 5 0 1 0 . 0 4 9 1 . 0 3 ± 0 . 2 8 1 . 2 8 ± 0 . 5 7 0 . 3 6 8 0 . 5 2 6 0 . 3 6 ± 0 . 3 4 0 . 5 5 ± 0 . 4 7 0 . 2 6 4 0 . 6 5 8鼻癢 總評分2 . 3 9 ± 0 . 3 2 3 . 4 2 ± 0 . 4 1 1 . 8 7 9 0 . 0 2 4

4 兩組患者脫敏治療前后日均藥物評分比較研究組治療第12個月末和第24個月末的日均藥物評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不同時間點日均藥物評分的比較（分，+s）

表4 兩組患者不同時間點日均藥物評分的比較（分，+s）

組別 治療前 第6個月末第1 2個月末第2 4個月末觀察組對照組z值P值0 . 8 6 ± 0 . 5 0 0 . 8 4 ± 0 . 6 8 0 . 4 6 8 0 . 6 7 9 0 . 3 2 ± 0 . 2 5 0 . 4 1 ± 0 . 5 4 0 . 6 7 6 0 . 5 0 3 0 . 1 7 ± 0 . 1 3 0 . 3 2 ± 0 . 2 8 2 . 1 7 3 0 . 0 3 6 0 . 0 9 ± 0 . 0 4 0 . 2 6 ± 0 . 1 5 3 . 3 4 3 0 . 0 1 2

5 不良反應

兩組患者免疫治療過程中發生的不良反應均屬1級[7]，經對癥治療后均能緩解：觀察組共出現7例不良反應，占8.97%，其中，局部皮疹2例，口唇發癢1例，腹脹不適3例，刺激性咳嗽1例；對照組出現8例不良反應，占8.42%，其中，局部皮疹1例，口唇發癢2例，腹脹不適2例，輕微哮喘1例，刺激性咳嗽2例。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

6 兩組脫落人群脫落原因分析

觀察組以“療效一般，但療程長，難以堅持（36.36%）”為主，其次是“療效好，自認為治愈（18.18%）”；對照組以“療效一般，但療程長，難以堅持（42.11%）”為主，其次是“療效不滿意（28.95%）”。兩組“不良反應”原因脫落均較少，見表5。

表5 兩組脫落人群脫落的原因（例，%）

討論

AR是一種常見的鼻黏膜變態反應性疾病，在我國的患病率近30年顯著增加，兒童AR患病率增加更快，對該病的診治研究成為當前臨床重要課題。在我國南方地區，粉塵螨是AR最主要的一種變應原，患病后如診治不及時，特別是兒童患者，會并發中耳炎、鼻竇炎、過敏性結膜炎、哮喘等疾病?！白儜员茄准捌鋵ο挠绊憽保ˋllergic Rhinitis and its Impact on Asthama,ARIA）2008版指南推薦使用特異性免疫治療。舌下免疫治療（sublingual immunotherapy,SLIT）已得到世界變態反應組織（World Allergy Organization,WAO） 舌下免疫治療意見書（2009）的認可，提出可作為AR的初始治療方案。

用于SLIT的變應原一般應為數百倍于皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）的劑量，故又稱為高劑量舌下免疫治療[3]。但具體要多高劑量（特別是維持量）才為最佳，目前國際上尚無標準化制劑規范的推薦劑量及療程[8]。

粉塵螨滴劑是目前已被諸多臨床研究證實其臨床效果好且安全性高的特異性免疫治療藥物[9-14]。但在粉塵螨滴劑治療AR時，由于其起效緩慢，療程較長，患者難以堅持，脫落人群較大，其治療脫落率遠高于預期[15]。如李添應等[9]報道用該方法治療AR患者206例中，一年脫落83例，脫落率40.3%；其中6個月內脫落64例（脫落率31.1%）；其分析脫落的主要原因為：“療效顯著不再堅持治療”和“療效不好而脫落”。崔瓏等[16]報道用該方法治療AR患者6個月，觀察對照組脫落率甚至達47.2%（依從率52.8%）；其分析脫落的主要原因為“療程長，難以堅持”，其次為“用藥后認為已治愈”，并指出電話隨訪能減少脫落率。本組研究顯示對照組以“療效一般，但療程長，難以堅持（42.11%）”為主，其次是“療效不滿意（28.95%）”，本組研究結果與崔瓏等[16]報道有大部分相似之處。蔡維云等[17]研究也認為療程過長是影響患者脫敏治療的依從性的一大主因。以上國內常規的脫敏方法落后于國外近期報道的SLIT依從性在75%～90%[18]，可能是對該病的認識不夠有關。舌下免疫治療時間至少需要2～3年。一年內脫落的患者常達不到應有的治療效果。如何減少脫落率成為免疫治療成功的重要因素。筆者認為減少脫落率主要需從二方面努力：①提高療效、縮短療程；②增加患者的依從性。本組研究顯示，在維持期采用二倍維持量治療方式的患者（觀察組）與采用常規劑量治療方式的患者（對照組）相比，取得更顯著的效果：觀察組治療后鼻部癥狀總評分和日均藥物評分均明顯下降，與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），也說明在“最佳維持量”的推薦劑量問題上仍有較大的提升空間。從兩組患者不同時間點日均藥物評分的比較顯示，兩組患者的2年療效均比1年的高，但到底是2年、還是更長時間為最佳療程？故“最短療程”仍有待以后研究，但“最早達到免疫總量而不良反應無增加”可能是一種較好的模式。觀察組采用二倍維持量治療方式，由于醫生的強調，加上藥費增加，可能引起患者的加倍珍惜和重視，在一定程度上增加了患者的依從性；另一方面，療效好也正面影響著患者的依從性。本組資料從兩組患者脫落率比較顯示，免疫治療6個月、1年及2年，觀察組的脫落率分別為3.85%、6.41%、14.10%，明顯低于對照組的 15.79%、25.26%、40.00%（P＜0.01）。由此可見，應用二倍維持量粉塵螨滴劑治療AR時，療效更佳，增加了患者治療的信心，減少了脫落人群，最終保證了療效。

以上研究表明，二倍維持量粉塵螨滴劑在AR治療中，根據患者用藥個體化和保證用藥安全性的前提下，可取得更顯著的治療效果，可供臨床選擇應用。

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18 Blazowski L.Anaphylactic shock because of sublingual immunotherapy overdose during third yearou maintenance dose.Allergy,2008,63(3):374.

（收稿:2014-09-30 修回：2014-10-20）

Effect of the two times amount of maintenance dermatophagoides farinae drops in the treatment of allergic rhinitis and evaluation on its abscission rate

YUAN Zhangliu,HE Yongchao,CHEN Xiaozhong,FANG Jialing,LIN Xiaojuan
Department of Otorhinolaryngology,Pengpai Memorial Hospital of Haifeng County,Guangdong 516400,China

ObjectiveTo evaluate the difference of the curative effect and abscission rate between the two times maintenance dose and conventional dose dermatophagoides farinae drops in the treatment of allergic rhinitis(allergic rhinitis,AR).MethodsThe open control study included 173 AR patients with dust mite allergic,and they were randomly divided into the two groups.The study group was given to desensitization therapy by the two times maintenance dose of dermatophagoides farinae drops,while the control group used conventional dose.The symptom scores,medication scores,safety andabscission rate difference were compared between the two groups before and after treatment.ResultsAfter 2 years of desensitization therapy,the nasal symptoms total score of the study group was(2.39±0.32)points,which of the control group was(3.42±0.41)points,there was statistical difference between the two groups (z=1.879,P<0.05);The score of the study group was(0.09±0.04)points,which of the control group was(0.26±0.15)points,there was statistical difference between the two groups(z=3.343,P<0.05);6 months,1 year,2 years after desensitization treatment,the abscission rates of the study group were 3.85,6.41%,14.10%,which of the control group were 15.79%,25.26%,40.00%,the difference between the two group has statistics significance(χ2=7.460,9.530,11.418,all P<0.01);The patients of the two group had no serious adverse events in the process of desensitization therapy.ConclusionThe desensitization therapy by the two times maintenance dose of dermatophagoides farinae drops has good effect,high safety,and can reduce the abscission crowd,and it is worthy of clinical application.

Dermatophagoides farinae drops;two times the amount of maintenance;allergic;Rhinitis;Abscission

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.05.002

1 廣東省海豐縣彭湃紀念醫院耳鼻咽喉科（516400）

2 廣東省海豐縣彭湃紀念醫院皮膚科

袁章流，主任醫師.Email:zhangliu-y@163.com