系統性疾病相關ILD患者血清CEA水平與疾病嚴重程度及預后的相關性

金前 許先榮 鄭繼生 周穎 柴秀娟 黃飛華

系統性疾病相關ILD患者血清CEA水平與疾病嚴重程度及預后的相關性

金前 許先榮 鄭繼生 周穎 柴秀娟 黃飛華

目的 研究血清癌胚抗原（CEA）在系統性疾病相關的間質性肺?。↖LD）患者中的表達情況，及其與疾病嚴重程度及預后的相關性。方法 收集80例系統性疾病相關ILD患者，并設立對照組，統計血清CEA水平，并將血清CEA水平與疾病嚴重程度指標進行Pearson相關分析，最后采用Kaplan-Meier生存分析及Cox回歸分析評估血清CEA水平對1年生存率的影響。結果病例組血清CEA水平明顯升高，血清CEA水平與ILD嚴重程度指標均相關，并與1年生存率顯著相關（均P＜0.05）。結論 血清CEA水平是評估系統性疾病相關ILD病情及預后有較好相關性的血清學指標。

癌胚抗原 間質性肺病 結締組織病 預后

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation of serum carcinoembryonic antigen(CEA)levels with the severity and survival of systematic disease-related interstitial lung disease(ILD). Methods Serum CEA levels were measured by microparticle enzyme immunoassays(Abbott kits and AxSYM system in 80 patients with ILD and 80 healthy subjects.Correlation of serum CEA levels with pulmonary function(DLco%and FVC%and OI)was evaluated by Pearson's correlation;that with fibrosis score on HRCT was analyzed by Spearman's correlation.Survival curve of patients was generated using Kaplan-Meier method, equality of survival distributions was tested using log-rank testing,univariate and multivariate Cox regression analyses. Results Serum CEA levels were higher in ILD patients than those in controls(P＜0.05),were correlated with DLco%,FVC%,OI and fibrosis score on HRCT(P＜0.05).Serum CEA levels were negatively correlated with 1-y survival of patients(P＜0.05).Univariate and multivariate Cox regression analysis demonstrated that serum CEA was an independent predictor of survival(HR=1.847,P=0.000). Conclusion Serum CEA can be a cost-effective and convenient marker to evaluate disease severity,survival and prognosis of patients with systemic disease-related ILD.

間質性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）是以肺泡壁為主并包括肺泡周圍組織及其相鄰支撐結構病變的一組非腫瘤、非感染性疾病群。分為5大類：系統性疾病相關的ILD、環境因素或藥物所致ILD、肉芽腫性疾病所致ILD、特發性間質性肺炎以及其他彌漫性肺病。結締組織病相關性間質性肺?。╟onnective tissue disease with interstitial lung disease，CTD-ILD）和未分化結締組織病相關性肺?。║CTD-ILD）是系統性疾病相關的ILD的主要類型。傳統的ILD嚴重程度評估指標有高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）肺纖維化評分、氧和指數（oxygenation index,OI）以及肺功能。但并非所有患者都適合這些檢查,在ILD預后評估中更是缺乏相關指標。我們在臨床工作中發現，一些系統性疾病相關ILD的終末期患者血清癌胚抗原（CEA）水平明顯升高，因此，檢測這些患者血清中CEA水平，評估其與疾病嚴重程度及預后的關系，判斷其是否可作為嚴重程度評估和預后判斷的新指標，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 納入2007年8月至2014年2月于我院就診的80例系統性疾病相關的ILD患者，設為病例組，并選取同期健康體檢者80例作為對照組。數據均來自于第一次入我院治療的資料記錄。所有ILD患者均隨訪1年，1年內死亡的患者則隨訪至死亡日期。本研究經我院醫學倫理委員會審查通過。由于本研究為回顧性研究，所以并無書面知情同意書。病例組納入標準：（1）診斷明確：CTD的診斷參照美國風濕病協會的診斷標準，UCTD的診斷則參照MOSCA等經過修訂的嚴格標準[1]，病例經過HRCT檢查明確存在肺部間質改變；（2）無惡性腫瘤病史，無可能導致血清CEA升高的疾病如胰腺炎、膽囊炎及潰瘍性結腸炎等。最終入選的病例包含62例CTD-ILD和18例UCTD-ILD。其中CTD-ILD包括31例類風濕性關節，8例干燥綜合征，4例多發性肌炎/皮肌炎，5例系統性硬化，3例系統性紅斑狼瘡，4例強直性脊柱炎以及7例混合性結締組織病患者。病例組與對照組在種族、性別、身高（差異＜4cm）、體重（差異＜5kg）、吸煙情況以及所患的其他基礎疾病方面進行配對，兩組性別、年齡、吸煙情況以及其他方面的差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

1.2 方法 每例患者4項檢查（血清CEA檢測、動脈血氣分析、胸部HRCT檢查以及肺功能測定）均在同一日完成。

1.2.1 血清CEA的檢測 血液標本均采集于上午7∶00～08∶00。在采集血液標本后的4h內進行血清CEA檢測。檢測方法采用微粒子酶免疫檢測法（雅培試劑盒以及AXSYM系統），具體步驟參照試劑盒說明書。

1.2.2 肺功能測定 肺功能測定指標主要包括一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLco%）和用力肺活量占預計值百分比（FVC%），檢測儀器為德國耶格Master－Screen PFT肺功能儀。

1.2.3 OI檢測 由機械通氣參數或吸氧流量表獲得吸入氧濃度，由動脈血氣分析獲得動脈血氧分壓（mmHg），OI計算公式為：OI=動脈血氧分壓/吸入氧濃度。

1.2.4 HRCT肺纖維化評分 胸部HRCT由2位放射科專家進行雙盲的肺纖維化評分。最終結果取2位專家的平均值。HRCT肺纖維化評分分為4等級：1分，≤25%受累；2分，26%～50%受累；3分，51%～75%受累；4分，76%～100%受累。

1.3 統計學處理 采用SPSS16.0.0統計軟件，測得計量資料采用表示，兩組間血清CEA水平的比較采用兩樣本均數的t檢驗及Wilcoxon秩和檢驗。血清CEA水平與DLco%、FVC%、OI之間的關系采用Pearson相關分析，血清CEA水平與HRCT肺纖維化評分之間的關系采用Spearman相關分析。以血清CEA水平的中位數作為分界點進行生存分析。從第一次因ILD至我院就診，至死亡或最后一次隨訪，作為生存時間。Kaplan-Meier法繪制生存曲線。對相關因素進行生存率的單因素分析,比較采用Log-rank方法檢驗，對單因素分析有統計學意義的影響因素進行Cox回歸模型多因素分析。

2 結果

2.1 研究對象基本信息及臨床特征 見表1。

由表1可見，兩組在年齡、性別、吸煙情況方面無統計學差異（均P＞0.05）；在肺功能、HRCT肺纖維化評分、OI方面，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組血清CEA水平比較 病例組CEA水平為（7.19±3.89）ng/ml，對照組為（3.36±1.40）ng/ml，病例組較對照組明顯升高（P＜0.05）。

2.3 病例組血清CEA水平和疾病嚴重程度的相關性見表2、圖1。

由表2、圖1可見，病例組血清CEA水平與ILD嚴重程度指標均相關（均P＜0.05），其中以OI與血清CEA水平的相關性最好（R2=0.720）。

圖1 80例ILD患者的血清CEA水平與DLco%的直線回歸圖（P=0.000,R2=0.662）

2.4 血清CEA水平與預后的相關性

2.4.1 生存分析 以病例組血清CEA水平的中位數作為分界點，分為高血清CEA水平組（n=40,血清CEA＞6.145ng/ml）及低血清CEA水平組（n=40,血清CEA＜6.145ng/ml），并分別繪制CEA水平＞中位數的生存曲線以及CEA水平＜中位數的生存曲線。高血清CEA水平患者的1年生存率顯著下降，詳見圖2。

圖2 80例ILD患者的1年生存率曲線圖

2.4.2 預后評估指標的篩選 將病例組的各項臨床指標以及血清CEA水平作為變量，進行單因素Cox回歸分析（表3），發現血清CEA水平的P＜0.05，而性別變量的P值較高，故不入選多因素Cox回歸分析。最后將年齡、吸煙情況以及血清CEA水平3個變量進行多因素Cox回歸分析（表4），最終能作為預后判斷指標的僅為血清CEA水平（HR=1.847，P=0.000）。

表3 80例ILD患者各項變量的單因素Cox回歸分析

表4 80例ILD患者入選變量的多因素Cox回歸分析

3 討論

CTD以及UCTD均易并發ILD。在各種CTD中，較易并發ILD的有類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發性肌炎/皮肌炎、系統性硬化以及混合型結締組織病。UCTD在本質上與CTD一致，只是目前尚未有統一的標準對其進行分類診斷。UCTD的臨床及血清學特征與CTD相同，并發ILD情況亦與CTD相同[1]。CTD-ILD和UCTD-ILD是系統性疾病相關的ILD的主要類型，故本研究將兩者作為整體進行研究，統稱為系統性疾病相關ILD。

通過此項回顧性研究，我們發現系統性疾病相關的ILD患者血清CEA水平有所升高，這一結論與以往的研究結果相一致。目前已有研究表明，在CTD如干燥綜合征、強直性脊柱炎、成人Still病以及類風濕性關節炎中，CEA水平有明顯升高。甚至研究發現類風濕性關節炎患者血清CEA及糖類抗原19-9水平均有不同程度的升高。對于這一研究結果，具體機制尚不明確。在類風濕性關節炎患者的關節腔積液中CEA水平升高，升高的CEA來源于損害的關節滑膜[2]。而CTD導致的其他部位受累病灶是否也能分泌CEA不得而知。在最近一項關于特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的研究中，研究者對患者進行了肺活檢，發現受累的肺泡上皮可釋放CEA，且IPF患者支氣管肺泡灌洗液中CEA水平明顯升高[3]。以上研究均表明，纖維化的肺組織可產生CEA。雖然這些數據來源于IPF的研究，但IPF與系統性疾病相關的ILD肺部表現類似，且近期研究認為IPF可能存在潛在的CTD及UCTD[4]，故相關數據有一定的借鑒意義。

本研究還發現ILD患者的血清CEA水平與疾病的嚴重程度密切相關，這為今后評估病情及嚴重程度提供了簡單易獲取的指標。評估ILD嚴重程度的傳統指標一般有HRCT肺纖維化評分、OI以及肺功能情況，但這些檢查并非對所有患者適用。

重癥患者無法耐受肺功能檢查，頻繁的HRCT檢查在安全和經濟負擔上存在問題，而OI可因感染、肺水腫等因素而在短時間內發生變化。在這些情況下，簡單且易獲取的評估指標顯得尤為重要。故血清CEA檢測用于評估病情嚴重程度有其優勢。Fahim等[3]曾對41例IPF的患者進行研究，發現血清CEA水平與肺組織的病理改變和纖維化評分密切相關。雖然肺纖維化的患者肺癌的發病率有所升高[5-6]，但ILD患者血清CEA水平的身高并不意味著肺癌的存在。有研究表明，肺纖維化和肺癌在生物學改變及相關機制方面存在相似性[7]。在肺纖維化過程中，肺泡上皮細胞經歷了一系列變化：上皮細胞形態學改變、細胞支架改變、介于Ⅰ型和Ⅱ性肺泡上皮細胞之間的異常表型上皮細胞的形成，最后形成異常上皮細胞增殖和化生性改變。在重癥肺纖維化中，骰狀肺泡上皮細胞是上皮更新的主要來源，而相關腫瘤指標如CEA很有可能是由這些細胞釋放的[3]。

近年來，隨著藥物的合理使用，ILD的整體預后有所改善[8]。亦有學者認為肺纖維化患者若合并存在CTD，其預后及生存情況較好[9]。即便如此，ILD的預后評估仍存在困難，ILD的臨床及病理診斷仍是判斷預后及生存情況最主要的指標。疾病的分類診斷成為預后評估的唯一信息來源。然而，ILD的疾病分類診斷目前仍有一定爭議，甚至最新指南亦建議在分類診斷ILD時應考慮隱性存在的CTD以及CTD診斷的準確性。如果診斷有誤，預后判斷則不能準確[10]。因此，尋找判斷預后和評估嚴重程度的簡易指標具有一定的意義。

本研究的生存分析發現，血清CEA水平與系統性疾病相關ILD的1年生存率相關，CEA水平高，則1年生存率低。以往的研究也發現類風濕性關節炎患者血清CEA水平可用于評估患者預后，并且與患者血清類風濕因子水平相關。本研究首次使用血清學指標對ILD患者的預后進行評估。

總而言之，血清CEA水平在系統性疾病相關ILD患者中明顯升高，并與疾病的嚴重程度及生存情況密切相關，是一項評估系統性疾病相關ILD患者病情及預后的廉價易獲取的血清學指標。

[1]Mosca M,Tani C,Vagnani S,et al.The diagnosis and classification ofundifferentiated connective tissue diseases[J].J Autoimmun, 2014,48-49:50-52.

[2]Bergamaschi S,Morato E,Bazzo M,et al.Tumor markers are elevated in patients with rheumatoid arthritis and do not indicate presence of cancer[J].Int J Rheum Dis,2012,15(2):179-182.

[3]Fahim A,Crooks M G,Wilmot R,et al.Serum carcinoembryonic antigen correlates with severity of idiopathic pulmonary fibrosis [J].Respirology,2012,17(8):1247-1252.

[4]Corte T J,Copley S J,Desai S R,et al.Significance of connective tissue disease features in idiopathic interstitial pneumonia[J].Eur Respir J,2012,39:661-668.

[5]Kreuter M,Ehlers-Tenenbaum S,Schaaf M,et al.Treatment and outcome of lung cancer in idiopathic interstitial pneumonias[J]. SarcoidosisVasc Diffuse Lung Dis,2015,31(4):266-274.

[6]Khan K A,Kennedy M P,Moore E,et al.Radiological characteristics,histological features and clinical outcomes of lung cancer patients with coexistent idiopathic pulmonary fibrosis[J].Lung, 2015,193(1):71-77.

[7]Vancheri C,Failla M,Crimi N,et al.Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology[J].Eur-Respir J,2010,35:496-504.

[8]Koo B S,Hong S,Kim YJ,et al.Mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease treated with an anti-tumor necrosis factor agent[J].Korean J Intern Med,2015, 30(1):104-109.

[9]Navaratnam V,Ali N,Smith C J,et al.Does the presence of connective tissue disease modify survival in patients with pulmonary fibrosis?[J].Respir Med,2011,105(12):1925-1930.

[10]Margaritopoulos G A,Romagnoli M,Poletti V,et al.Recent advances in the pathogenesis and clinical evaluation of pulmonary fibrosis[J].EurRespir Rev,2012,21(123):48-56.

（本文編輯：沈昱平）

《浙江醫學》對計量單位的要求

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本刊編輯部

Correlation of serum CEA levels with severity and survival of systemic disease-related interstitial lung disease(ILD)

JIN Qian,XU Xianrong,ZHENG Jisheng,et al.
Department of Respiratory Medicine,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China

Carcinoembryonic antigen Interstitial lung disease Connective tissue disease Prognosis

2015-03-24）

310012 杭州，浙江省立同德醫院呼吸科

黃飛華，E-mail:042111364@fudan.edu.cn