小腸細菌過度生長與腸易激綜合征相關性的研究進展

胡水清 綜述，張 玫審校

(首都醫科大學宣武醫院消化內科，北京 100053)

·綜 述·

小腸細菌過度生長與腸易激綜合征相關性的研究進展

胡水清 綜述，張 玫△審校

(首都醫科大學宣武醫院消化內科，北京 100053)

腸易激綜合征；細菌；小腸；微生物學；氫呼氣試驗

腸易激綜合征(IBS)是臨床常見的一種疾病，近期資料顯示在世界范圍內，4%～30%人群患有此病[1-2]，屬于心理-生理-社會多因素共同介導的功能性腸道疾病，目前發病機制并不十分清楚，主要表現為腹痛、腹脹、排便習慣及大便性狀的改變。小腸細菌過度生長(SIBO)，是指遠端腸道內菌群因各種原因移位進入小腸，主要表現為營養吸收不良、腹瀉、腹脹及小腸動力異常等。通常，以空腸液細菌培養菌落數大于1×105CFU/mL作為診斷SIBO的金標準[3]，這是一種侵入性的檢測。近年來隨著乳果糖氫呼氣試驗(LHBT)和葡萄糖氫呼氣試驗(GHBT)等非侵入性方法在SIBO診斷中的應用，大量研究顯示IBS患者中SIBO發生率較高[4-9]，且根治SIBO后IBS的癥狀部分緩解，提示二者具有一定的相關性。本文就SIBO在IBS中的研究進展，包括病理生理機制、診斷、治療等方面進行綜述。

1 SIBO與IBS相關性的回顧性研究

近年來已有應用不同檢測方法研究SIBO與IBS相關性的研究報道，IBS患者SIBO的發生率各有不同，波動在4%～65%，而在對照組僅為1%～40%[3-9]。在大多數研究中，SIBO在IBS患者中的發生率顯著高于對照組[4-9]。因此，可以得出結論，SIBO與IBS密切相關。

IBS分為腹瀉為主型、便秘為主型或腹瀉便秘交替型。腹瀉為主型比其他類型SIBO發生率高。Ghoshal等[4]在對129例非腹瀉型IBS、73例腹瀉為主型的IBS和51例健康對照組的研究中，用GHBT檢測SIBO的發生率分別為11(8.5%)，16(22.0%)和1(2.0%)。腹瀉為主型腸易激綜合征的患者SIBO的發生率明顯高于其他兩組。Sachdeva等[5]的研究亦證實了這一點。不同的研究SIBO在IBS患者中的發生率波動較大，值得進一步探討，目前考慮可能與不同的檢測手段有關。

2 SIBO的診斷技術及其局限性

2.1 空腸內容物培養 空腸內容物的培養歷來被作為診斷SIBO的金標準。近端小腸菌落數大于1×105CFU/mL即可診斷為SIBO,部分學者認為從小腸抽吸液中分離到正常寄居于結直腸的菌落數大于1×103CFU/mL亦可診斷[3]。然而，此種檢測手段的局限性主要為侵襲性，同時厭氧菌的培養較為困難。厭氧菌一旦暴露在空氣中，就無法生長，相當大比例的細菌無法培養出來[10]。在IBS患者中使用小腸分泌物細菌定量培養研究SIBO少見報道。Posserud等[3]采用空腸內容物培養的檢測手段報道的IBS患者SIBO的發生率僅為4%，明顯低于其他檢查手段的陽性率，目前應用較為少見。

2.2 氫呼氣試驗(HBT) 目前，SIBO診斷多采用GHBT或LHBT。葡萄糖是一種極易被小腸迅速完全吸收的碳水化合物。因此，健康人口服一定劑量的葡萄糖后不會出現呼氣氫氣濃度上升的現象，相反，SIBO患者，口服的葡萄糖會被過量的小腸細菌分解產生氫氣，從而在呼氣中檢測到過量的氫氣。乳果糖是一種不能被消化吸收的人工合成碳水合物，因此，口服一定劑量的乳果糖將會出現呼氣氫氣濃度上升的現象，如果SIBO存在，會產生由于在小腸發酵出現的早高峰圖形(通常在90 min內)或雙峰圖形(第一峰是由于小腸發酵產生，第二峰由于結腸發酵產生)[11]。

HBT對SIBO診斷亦有一些局限性。LHBT檢測SIBO陽性率與口-盲腸通過時間密切相關，口-盲腸通過時間過短時，如果以早高峰圖形作為診斷標準將會出現假陽性現象[12]。研究顯示在印度，口-盲腸通過時間健康受試者中位數為65 min(范圍40～110 min)[13]。在來自臺灣的另一項研究中，平均口-盲腸通過時間為85 min[14]。故而預計在LHBT中使用了早高峰的標準與對照組比較SIBO會得到較高的發生率。應用雙峰圖形對于SIBO 的診斷相對是比較敏感的，但單獨應用此項標準可能會降低SIBO的診斷率。至于GHBT檢測，近期一項研究顯示如果以空腸培養作為診斷的金標準，其診斷的敏感性僅為44%[15]。采用LHBT(早高峰圖形)作為診斷手段，SIBO在IBS組和對照組中發生率分別為44.7%～65.0%和7.0%～40.0%，而GHBT兩組發生率分別為8.5%～23.7%和1.0%～4.2%。

另外一方面，在腸道有15%產生甲烷的菌群存在，如擬桿菌屬(Bacteroides)、梭菌屬(Clostridium)[16]。在這些受試者中，只有HBT測試可能無法診斷SIBO，甲烷檢測同樣需要。部分研究顯示在8.5%～26.0%的IBS患者[5-6,8-9]和0～25.0%對照組[5,8,9]呼氣中檢測出甲烷。因此，如果不進行甲烷檢測，可能會降低SIBO的確診率。目前大量的研究中均未進行甲烷的檢測，過量的甲烷與便秘密切相關，這對便秘為主型腸易激綜合征患者尤為重要。另外有些人可能屬于慢傳輸型，通過小腸進行長時間的測試最多需要5 h，在較短期間內測試可能會錯過SIBO的診斷[17]。

3 SIBO導致IBS發生的可能機制

在腸腔，細菌起到調節多種腸道功能的重要作用，SIBO患者，腸腔細菌數量變化干擾小腸的消化和吸收。腸道細菌對于免疫活動同樣重要，包括改變上皮分泌，加劇疼痛信號和運動異常等?？傊?，這些變化可能導致IBS樣癥狀。

3.1 SIBO導致腹脹 腹脹是IBS一種常見的癥狀，來自亞洲的報告顯示腹脹的發生率從26%上升至83%[2]。腹脹的發病機制可能與氣體在腸道量增加，分布異常和加劇腸道內臟感覺對脹滿的敏感性有關。SIBO患者，在小腸中細菌發酵攝入的碳水化合物導致氣體產生增多，氣體在腸內積累導致腹脹和胃腸脹氣。過度管腔擴張，甚至可能引起腹部疼痛或不適[4]。另外15%的人群腸道細菌產生的是甲烷，而不是氫氣[16]。有證據表明，產甲烷菌群過度繁殖產生過多的甲烷會導致腹脹、便秘，通過治療腸道菌群減少甲烷產生可改善便秘[18]。

3.2 SIBO損傷腸道黏膜屏障 SIBO患者腸道細菌發酵后可能會產生有毒的物質，從而會損害小腸和結腸的黏膜。對SIBO患者小腸活檢的研究表明小腸黏膜和隱窩變薄，上皮內淋巴細胞增生，這可能會導致腸道滲透壓負荷增高由此引起腹瀉。已有研究表明，SIBO常見于以腹瀉為主的IBS患者[3-5]。細菌也可使存在于腸道的結合膽汁酸脫去甘氨酸等結合物，導致游離膽汁酸產生過多，這些游離膽汁酸可刺激腸道水分泌過多造成腹瀉。另外游離膽汁酸對腸黏膜是有毒性的，可導致黏膜炎性反應和促炎性因子的釋放，目前已知SIBO與IL-8水平增加有關[19]。

3.3 SIBO影響腸道感覺運動功能 IBS的病理生理學包括運動改變，內臟感覺過敏和異常腦腸互動。細菌影響腸道的感覺運動功能，細菌趨化肽，如甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸，刺激腸神經系統和傳入神經，而內毒素(細菌脂多糖)可能影響腸能動性。SIBO患者在小腸的細菌可產生短鏈脂肪酸(SCFA)，如丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。結腸運動增加是由短鏈脂肪酸酸化所致，與此相反，由于肽YY，神經降壓素和胰高血糖素樣肽-1在回腸的釋放，SCFA將導致近端小腸的蠕動減慢。因此，改變腸道菌群可能導致腸道蠕動的改變，進而出現IBS樣癥狀[20]。

4 IBS患者SIBO的治療

多個研究顯示SIBO存在于IBS患者中[4-9]，治療SIBO可緩解IBS的癥狀。Pimentel等[21]報道由抗菌藥物治療伴SIBO的IBS患者,癥狀完全緩解率達48%。比其他亞型,SIBO會更常發生在腹瀉型IBS患者[4-5],對腹瀉為主的IBS患者應用抗菌藥物，可使腹脹、腹痛、便溏等癥狀緩解。非吸收性廣譜抗菌藥物利福昔明被廣泛用于治療SIBO，在一項第三階段，雙盲，安慰劑對照試驗研究中，對無便秘的IBS患者，應用利福昔明治療，治療組腹脹、腹痛和水樣大便較安慰劑組顯著緩解[22]。

甲烷被證明可導致慢性傳輸型便秘，這與便秘型IBS相關，近日發現，利福昔明可以減少甲烷氣體，改善腸道轉運。利福昔明和新霉素的聯用可更有效地治療產甲烷型IBS患者，與用新霉素和利福昔明作為單一試劑治療相比，三者療效分別是87%、33%和28%[23]。

目前一些研究顯示使用益生菌可同樣有效地緩解IBS相關癥狀，如腹痛、慢性腹瀉、便急、腹脹等。與其他細菌相比，乳酸桿菌是產氣較少的菌。因此，在IBS患者給乳酸桿菌具有降低氣體相關癥狀的作用。在一個單盲隨機對照試驗中，IBS患者隨機接受嗜酸乳桿菌、瑞士乳桿菌、雙歧桿菌，與接受安慰劑組比較，可顯著改善疼痛和腹脹癥狀[24]。國內目前亦有研究顯示應用枯草桿菌二聯活菌治療伴有SIBO的腹瀉型IBS患者可顯著改善腹脹癥狀，調節炎性因子水平，然而樣本數量較小[25]。關于這方面還需要更多的研究來了解治療IBS益生菌的種類、它們的劑量和持續時間。

5 關于二者相關性的爭議

IBS和SIBO之間的關聯是肯定的。爭論主要存在于IBS患者經過進一步檢查存在SIBO是否還應診斷為IBS，或者僅是SIBO患者有IBS樣癥狀。按照目前的羅馬診斷標準，IBS的診斷標準是基于癥狀。未來在按照此項標準診斷IBS之前必須除外SIBO，尤其是有SIBO高度可能性的類型。

從對現有數據的觀察，可以看出，在一些研究中，SIBO的發生率是高估了，在另外一些研究中是低估的。LHBT因方法簡易、無痛苦而更易被患者接受，但采用呼氣試驗的標準不同，IBS患者的SIBO發生率也可能不同。LHBT使用早高峰標準比用其他方法會出現較高的SIBO的診斷率，最近的研究結果顯示，由于口-盲腸通過時間縮短，LHBT早期峰值標準可出現假陽性。GHBT診斷SIBO具有低靈敏度，因此，GHBT研究可能低估SIBO的發生率。小腸液的直接培養被認為是SIBO診斷的金標準，但存在必須插管取樣、口咽菌種污染、細菌培養困難及操作復雜等問題。由于細菌的過度生長主要位于遠端小腸，而取樣常限于近端小腸，故有較高的假陰性率。因此，迫切需要尋找一種更好的臨床預測方法和診斷技術。關于SIBO引起IBS癥狀產生的病理生理學機制，期待更多的研究來進一步揭示。

[1]Ballou SK,Keefer L.Multicultural considerations in the diagnosis and management of irritable bowel syndrome:a selective summary[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(10):1127-1133.

[2]Gwee KA,Lu CL,Ghoshal UC.Epidemiology of irritable bowel syndrome in Asia:Something old,something new,something borrowed[J].J Gastroenterol Hepatol,2009,24(10):1601-1607.

[3]Posserud I,Stotzer PO,Bj?rnsson ES,et al.Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome[J].Gut,2007,56(6):802.

[4]Ghoshal UC,Kumar S,Mehrotra M,et al.Frequency of small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome and chronic non-specific diarrhea[J].J Neurogastroenterol Motil,2010,16(1):40-46.

[5]Sachdeva S,Rawat AK,Reddy RS,et al.Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) in irritable bowel syndrome:Frequency and predictors[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26(3):135-138.

[6]Parodi A,Dulbecco P,Savarino E,et al.Positive glucose breath testing is more prevalent in patients with IBS-like symptoms compared with controls of similar age and gender distribution[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(10):962-966.

[7]Rana SV,Sinha SK,Sikander A,et al.Study of small intestinal bacterial overgrowth in North Indian patients with irritable bowel syndrome:a case control study[J].Trop Gastroenterol,2008,29(1):23-25.

[8]Scarpellini E,Giorgio V,Gabrielli M,et al.Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in children with irritable bowel syndrome:a case-control study[J].J Pediatr,2009,155(3):416-420.

[9]Park JS,Yu JH,Lim HC,et al.Usefulness of lactulose breath test for the prediction of small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome[J].Korean J Gastroenterol,2010,56(4):242-248.

[10]Kuwahara T,Ogura Y,Oshima K,et al.The lifestyle of the segmented filamentous bacterium:a non-culturable gut-associated immunostimulating microbe inferred by whole-genome sequencing[J].DNA Res,2011,18(4):291-303.

[11]Ghoshal UC.How to interpret Hydrogen breath tests[J].J Neurogastroenterol Motil,2011,17(3):312-317.

[12]Yang CY,Chang CS,Chen GH.Small-intestinal bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis,diagnosed with glucose H2or CH4breath tests[J].Scand J Gastroenterol,1998,33(8):867-871.

[13]Ghoshal UC,Ghoshal U,Ayyagari A,et al.Tropical sprue is associated with contamination of small bowel with aerobic bacteria and reversible prolongation of orocecal Transit time[J].J Gastroenterol Hepatol,2003,18(5):540-547.

[14]Lu CL,Chen CY,Chang FY,et al.Characteristics of small bowel motility in patients with irritable bowel syndrome and normal humans:an Oriental study[J].Clin Sci (Lond),1998,95(2):165-169.

[15]Ghoshal UC,Ghoshal U,Das K,et al.Utility of Hydrogen breath tests in diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in malabsorption syndrome and its relationship with oro-cecal Transit time[J].Indian J Gastroenterol,2006,25(1):6-10.

[16]Rana SV,Sharma S,Sinha SK,et al.Incidence of predominant methanogenic flora in irritable bowel syndrome patients and apparently healthy controls from North India[J].Dig Dis Sci,2009,54(1):132-135.

[17]Resmini E,Parodi A,Savarino V,et al.Evidence of prolonged orocecal Transit time and small intestinal bacterial overgrowth in acromegalic patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(6):2119-2124.

[18]Ghoshal UC,Srivastava D,Verma A,et al.Slow Transit constipation associated with excess methane production and its improvement following rifaximin therapy:a case report[J].J Neurogastroenterol Motil,2011,17(2):185-188.

[19]Shanab AA,Scully P,Crosbie O,et al.Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis:association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8[J].Dig Dis Sci,2011,56(5):1524-1534.

[20]Dumoulin V,Moro F,Barcelo A,et al.Peptide YY,glucagon-like peptide-1,and neurotensin responses to luminal factors in the isolated vascularly perfused rat ileum[J].Endocrinology,1998,139(9):3780-3786.

[21]Pimentel M,Chow EJ,Lin HC.Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome[J].Am J Gastroenterol,2000,95(12):3503-3506.

[22]Pimentel M,Lembo A,Chey WD,et al.Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation[J].N Engl J Med,2011,364(1):22-32.

[23]Low K,Hwang L,Hua J,et al.A combination of rifaximin and neomycin is most effective in treating irritable bowel syndrome patients with methane on lactulose breath test[J].J Clin Gastroenterol,2010,44(8):547-550.

[24]Tsuchiya J,Barreto R,Okura R,et al.Single-blind follow-up study on the effectiveness of a symbiotic preparation in irritable bowel syndrome[J].Chin J Dig Dis,2004,5(4):169-174.

[25]肖琦凡，張艷麗，姚樹坤．枯草桿菌二聯活菌膠囊治療伴小腸細菌過度生長的腹瀉型腸易激綜合征的療效觀察[J]．中華消化雜志，2013，33(12)：857-861．

胡水清(1972-)，主治醫師，碩士，主要從事消化內科研究。

△通訊作者，Tel:13381188112；E-mail:wangrongxin@sina.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.16.047

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1671-8348(2015)16-2282-03

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