硼氫化鈉還原法合成2—環丙基—4—4—氟苯基喹啉—3—甲醇

王晴雨等

摘 要： 本文考察不同粒徑的硼氫化鈉對2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原反應的影響。研究發現用四氫呋喃作為溶劑，NaBH 粒徑在100-150目時，反應3-4 h，收率可達90%，同時該方法副反應少，操作簡單，適合工業化生產。

關鍵詞： 硼氫化鈉 粒徑 還原

匹伐他?。≒itavastatin）是新一代人工合成的降血脂類藥物，具有強效降脂、預防心血管疾病、抗炎、促進血管生成等多種藥理作用，且與其他他汀類藥物相比具有劑量小、毒性低、作用時間強、耐受性好和安全性好等特點，因而被稱為“超級他汀”，具有廣闊的市場前景[1]，[2]。本文主要研究合成匹伐他汀藥物的關鍵中間體——2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇的合成。目前，其合成方法一般是將2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原為羥甲基制得（如圖1）。文獻報道一般采用二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）或LiAlH為還原劑[3]，[4]，收率較高，但所用還原劑易燃易爆且價格昂貴，反應過程中需無水無氧操作、冰浴低溫、惰氣保護等苛刻條件，增加能耗和設備成本，同時還原反應后處理時產生大量廢水，環境污染壓力大。還有文獻報道用KBH/ZnCl和KBH4/MgCl等還原體系合成2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇[5]，[6]，但KBH/ZnCl體系還原劑用量大，且收率較低；KBH/MgCl體系雖然克服了還原劑用量大的缺點，但使用混合溶劑，后處理繁瑣，生產成本較高。以上這些方法均不適合工業化大規模生產。

我們選用硼氫化鈉（NaBH）/MgCl還原體系還原2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，考察不同粒徑的NaBH4對還原反應的影響，減少還原劑的用量而且操作大大簡化，產品回收率高、質量好，具有較高的工業應用價值。NaBH作為一類經典的還原劑，被稱為“萬能還原劑”，具有使用方便、溫和、價格低廉、性能穩定及選擇性好的特點，使其在有機合成和工業中得到廣泛應用。通常，NaBH的還原活性比較低，一般只能還原醛、酮和亞胺，不能還原羧基，然而研究開發的NaBH復合體系則可以有效實現這一還原，有關文獻對此做了詳細報道[7]。但NaBH的粒徑對還原反應的影響鮮見文獻報道。本文考察不同粒徑的NaBH對2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原反應的影響，確定最優反應條件，對2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇工業化生產具有重要的指導意義。

1 .實驗

1.1 主要試劑和儀器

儀器：島津QP-2010裂解氣質聯用儀（電子轟擊電離）；Bruker Advance 400型核磁共振儀（TMS作內標，CDC13 作溶劑）；WRS-1數字熔點儀（溫度計未經校正）。

試劑： NaBH4為山東國邦藥業生產，其他試劑均為市售AR。

1.2 2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯（2）的合成

按照相關文獻[8]，以2-氨基-4？謖-氟二苯甲酮為原料，濃硫酸為催化劑與3-環丙基-3-氧代丙酸甲酯縮合制得2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，收率90%，熔點124-126℃。MS-EI（m/z）：322。HNMR（400 MHz，CDCl3），δ（ppm）：0.90-1.04 （m，2H），1.25-1.30 （m，2H）， 2.50 （m，1H），4.65 （s，2H），7.05 -7.27 （6H，m），7.45-7.60 （1 H，m），7.80-7.90 （1 H，m）。

2 .結果與討論

2.1 硼氫化鈉粒徑影響

NaBH4還原酯基一般用量大，需分批多次加入，操作不便，成本較高，反應速率慢，收率不高。通過考察不同粒徑的NaBH4對還原酯類化合物的影響，發現粒徑在一定范圍內的NaBH能更有效地還原酯類化合物，且具有專一性。以四氫呋喃為溶劑，當n（化合物2）：n（NaBH）：n（無水氯化鎂）=1：1：1時，NaBH粒徑對2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯的轉化率有明顯影響。其中NaBH粒徑為50-100目時，因表面積較小，不能有效地和無水氯化鎂形成絡合物，還原能力較弱，即使延長反應時間，原料反應也不完全；粒徑為100-150目時，原料能在3-4 h反應完全，且收率高，無明顯副反應；粒徑為150-200目時，原料反應完全，但出現副反應，收率降低；當粒徑大于200目，反應30 min-1h完成，但喹啉環發生開環反應，收率只有50%。

2.2 無機鹽

國內外文獻報道了諸多路易斯酸都能有效增加NaBH的還原能力，擴大了NaBH的應用范圍。本文考察了無水氯化鎂、無水氯化鋅、無水氯化鋁三種無機鹽對還原反應的影響。結果發現，三種無機鹽都能有效增加NaBH的還原能力，但無水氯化鋅、無水氯化鋁極易吸潮，且價格較無水氯化鎂高，綜合考慮無水氯化鎂更適合工業化應用。

2.3 反應溶劑

文獻報道[9]，將2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原為羥甲基，一般采用四氫呋喃和甲苯混合溶劑，提高反應溫度，使反應順利進行，但四氫呋喃價格較高，且兩種溶劑不能有效回收，增加生產成本；混合溶劑雖然提高了反應溫度，但降低了溶劑極性，反應時間延長，既增加能耗，又降低設備利用率。通過改變NaBH4的粒徑，增強了還原能力，以四氫呋喃為溶劑，回流反應3-4h，原料即可反應完全，后處理簡單，產品純度高，收率高。

3.結論

本文考察不同粒徑的NaBH4對2-環丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原反應的影響，發現粒徑為100-150目的NaBH4還原效果最好，反應步驟少，易于控制，同時環保，副反應少，收率高。進一步降低粒徑，雖然能縮短反應時間，但副反應增多，具體原因還有待進一步研究。同時分析了無機鹽和反應溶劑對還原反應的影響，綜合考慮選擇路易斯酸無水氯化鎂作為催化劑和四氫呋喃作為反應溶劑，反應效果較好，本文研究工作具有較大的工業應用價值。

參考文獻：

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通訊作者：楊志廣