手術聯合抗真菌藥物治療肝移植術后顱內曲霉菌感染：附1例報告并文獻復習

王騰飛，張威，方振宇，王洪海，楊濤，（.天津醫科大學第一中心臨床學院，天津 3009；.天津市第一中心醫院東方器官移植中心，天津 3009）

曲霉菌感染是肝移植術后致命的機會性真菌感染之一［1］，肝移植術后免疫抑制狀態下，曲霉菌可以侵襲機體多種組織和器官。曲霉菌感染發生率雖僅為1%～6%，但病死率超過90%，特別是中樞神經系統感染曲霉菌時，病死率更高［2］。對于中樞神經系統的曲霉菌感染，常用的抗菌藥物如唑類和兩性霉素B的腦脊液濃度比血液濃度低40倍，難以達到滿意的療效［3］。2014年1月天津市第一中心醫院收治1例原位肝移植術后并發顱內曲霉菌感染患者，對其診療情況進行介紹并進行文獻復習，報告如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料：患者女性，55歲，因肝硬化5年，黃疸、腹腔積液加重，間斷意識障礙1個月入院。入院診斷：乙型肝炎（乙肝）肝硬化、肝功能衰竭、肝性腦病。查體：意識淡漠，語言欠流利，全身皮膚黏膜重度黃染，下肢可見散在皮下出血點及蜘蛛痣，肝區叩擊痛陰性，移動性濁音陽性。雙下肢輕度指凹性水腫，撲翼樣震顫弱陽性。

1.2 診斷及治療經過：患者入院化驗提示乙肝表面抗原（HBsAg）及乙肝核心抗體（HBcAb）陽性，丙氨酸轉氨酶（ALT）33.4 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）49.9 U/L，總膽紅素（TBil）806.32 μmol/L、直接膽紅素（DBil）310.15 μmol/L，白蛋白（Alb）36.0 g/L、凝血酶原時間（PT）24.70秒，國際標準化比值（INR）2.08；CT檢查示肝硬化、腹腔積液、胃底靜脈曲張；診斷為慢加急性肝功能衰竭。行血漿置換后患者膽紅素水平又迅速升高，為挽救患者生命擬行肝移植手術，術前Child-Pugh評分為12分，終末期肝病模型（MELD）評分為25.07分?；颊哂?013年12月28日行經典原位肝移植，手術順利，歷時7個小時，術中少量出血。術后采用嗎替麥考酚酯（MMF）+他克莫司（FK506）+激素三聯免疫抑制治療。術后14天，患者發熱，痰培養顯示白色假絲酵母菌，予以氟康唑抗真菌治療后痰菌轉陰。術后30天，患者無明顯誘因出現肌肉抽搐，查頭顱磁共振成像（MRI）平掃示：右側額葉可見結節影，中心呈長T1長T2信號影，擴散加權成像（DWI）呈高信號，周圍可見環形等T1短T2信號影，DWI呈低信號影，病變周圍可見大片狀長T1長T2信號影。MRI增強示：右側額葉病變呈明顯環形強化，中心未見強化，周圍低密度影未見強化（圖1）。

圖1 肝移植術后顱內曲霉菌感染患者顱內額葉膿腫切除前頭顱MRI增強結果右側額葉病變呈明顯環形強化，中心未見強化，周圍低密度影未見強化

此后患者仍間斷存在頭痛、寒戰、發熱等，體溫最高39℃，復查血白細胞計數（WBC）及中性粒細胞比不高，血及膽汁細菌培養陰性，結合化驗、影像學檢查及以往經驗，考慮患者合并顱內曲霉菌感染。因患者有腰椎外傷史，未能行腰穿抽取腦脊液檢查。停用激素及MMF，單用FK506預防排斥反應，且FK506血藥濃度維持在較低水平，同時應用卡泊芬凈抗真菌治療，2周后復查頭顱MRI見右側額葉膿腫較前無明顯變化。為治愈顱內感染，2014年2月19日麻醉下行右額葉膿腫切除術，術中可見堅韌的膿腫壁，大小約1.5 cm×2.0 cm，腦膿腫完整切除后送病理檢查，病理結果回報：曲霉菌感染。術后繼續給予卡泊芬凈抗真菌治療，并定期復查頭顱CT。術后1天患者頭顱CT顯示：右側額葉可見片狀低密度影，其內可見高密度影（圖2）。術后4天CT顯示：右側額葉可見片狀低密度影較前密度減低，右側額顳部皮下軟組織增厚較前好轉（圖3）。顱內膿腫切除術后患者體溫逐漸下降（圖4），未再發生抽搐、高熱。治療期間密切監測患者肝功能及生化指標變化，如表1所示，提示沒有出現明顯的排斥反應。術后1個月復查頭顱CT顯示顱腦術后改變較前好轉，右側額顳部皮下組織腫脹較前減輕，其他無異常，患者出院。

圖2 肝移植術后顱內曲霉菌感染患者顱內額葉膿腫切除術后1天頭顱CT結果右側額葉可見片狀低密度影，其內見高密度影

圖3 肝移植術后顱內曲霉菌感染患者顱內額葉膿腫切除術后4天頭顱CT結果右側額葉可見片狀低密度影較前密度減低，右側額顳部皮下軟組織增厚較前好轉

圖4 肝移植術后顱內曲霉菌感染患者行右額葉膿腫切除術前及術后體溫變化曲線

表1 1例肝移植術后并發顱內曲霉菌感染患者行右額葉膿腫切除術前及術后生化指標變化

2 討 論

曲霉菌感染發生率僅為1%～6%，但病死率超過90%，特別是中樞神經系統感染曲霉菌時，病死率更高。曲霉菌廣泛存在于空氣中和人體的皮膚、黏膜上，是一種條件致病菌，正常人群感染后常不發病。但當患者處于以下幾種狀態時，感染后患曲霉菌病的可能大大增加：① 長期使用免疫抑制劑及糖皮質激素。② 膽道及腸道的完整性被破壞。③ 濫用廣譜抗菌藥物。④ 胃腸外營養供給時間過長。⑤ 多種侵害性治療的使用。本例患者肝移植術后免疫力低下，同時膽道完整性被破壞，術后預防性應用抗菌藥物，故易感染曲霉菌。

曲霉菌可通過鼻旁竇（篩竇、蝶竇等）、中耳乳突破壞顱底、感染肺部后通過侵入血流、手術及外傷傷口等途徑感染顱內，其中鼻竇炎和中耳炎是最常見的感染源。曲霉菌侵入顱內后，可引起多種病理類型改變，常見的有腦膿腫、顱內肉芽腫、腦血管意外、腦膜炎、腦炎。多種病理類型共存是顱內曲霉菌感染的一大特征［4］。

單純腦實質內曲霉菌感染患者特異性不強，頭痛往往是首發癥狀，但并非一直存在。如果形成局部的腦膜炎，則會出現有定位意義的相應位置的疼痛，另外，較嚴重者還可出現嗜睡、肢體抽搐、偏癱、癲癇樣發作、昏迷及顱內壓增高等癥狀［5］。曲霉菌感染的臨床表現也與感染病因有關，若為鼻竇、乳突來源，患者常有鼻竇炎、乳突炎等病史，既往有鼻塞，間斷性血涕，或有淡綠、暗褐、灰黑色污穢，霉腥臭味碎屑狀干酪樣物，頭痛眼脹、鼻部酸脹、壓迫感等［6］。正常人的血液、腦脊液中沒有曲霉菌，因此培養陽性即可確診曲霉菌感染，但陽性率極低。常用的實驗室檢查有血常規、腦脊液常規檢查以及病變組織病理學檢查。血常規常呈以中性粒細胞為主的WBC中度增高，腦脊液涂片及病理切片發現菌絲、孢子即可確診。影像學檢查對顱內的曲霉菌感染也有一定的提示意義：曲霉菌膿腫CT平掃呈低密度，增強后呈環形強化；MRI T1低信號，T2加權高信號［4］。另外對于伴有鼻竇炎、中耳炎的患者，行鼻竇、中耳乳突病變組織活檢，也能幫助診斷［7］。

本例患者以抽搐、發熱為首發癥狀，體溫波動于38～39℃，雖然血常規未見WBC明顯升高，但血細菌培養陰性及抗菌藥物治療無效，且頭顱MRI檢查提示顱內占位，增強后病變呈明顯環形強化，周圍低密度影未見強化，我們仍考慮為顱內曲霉菌感染，術后病理回報曲霉菌感染，也驗證了我們的診斷。右側額葉膿腫切除術后患者體溫逐步下降，因此我們考慮患者發熱主要是由于顱內曲霉菌感染引起。

顱內曲霉菌感染的治療十分困難，藥物保守治療一般首選伏立康唑，因其能通過血腦屏障在腦脊液及腦組織達到有效的治療濃度［8］，另外對于曲霉菌感染也可選擇兩性霉素B、伊曲康唑及卡泊芬凈。伏立康唑及伊曲康唑對肝腎功能有一定影響，因此在嚴重肝腎功能障礙患者中限制了其使用范圍，且兩者對免疫抑制劑的血藥濃度都有一定影響。需要指出的是伏立康唑與雷帕霉素不能聯合使用［9］。兩性霉素B毒性大，肝移植術后很少使用。如果病情需要，可聯合手術治療，手術方式包括開顱病灶切除，立體定向膿腫引流，抗真菌藥物膿腫腔持續沖洗等。手術切除過程中還應注意對膿腫周邊的保護，防止腦內感染擴散。

本患者肝移植術后感染，抗真菌治療后顱內感染難以控制，停用MMF、糖皮質激素，單用FK506預防排斥反應，且維持FK506血藥濃度在較低水平，同時隔日復查患者肝功能，觀察堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）、ALT等變化，預防排斥反應的發生。根據影像學結果顯示患者右側額葉位置表淺處存在孤立的單發膿腫，且已局限包裹，有手術切除的可能，故擇期于全麻下行手術切除。手術過程中仔細保護膿腫周邊的組織，防止腦內感染擴散，術后繼續給予卡泊芬凈抗真菌感染。感染控制后，恢復免疫抑制劑用量，減藥及停藥期間患者肝功能穩定，沒有出現排斥反應。另有報道稱，減藥期間患者肝功能出現輕微異常時應給予處理，一般不會產生嚴重的后果，但應避免出現嚴重黃疸時才給予處理［10］。

綜上所述，肝移植術后顱內曲霉菌感染既與普通的顱內曲霉菌感染有相同之處，也有不同之處。肝移植術后患者免疫力低下，曲霉菌感染更加難以控制，為控制感染而停用免疫抑制劑則有發生排斥反應的風險，造成移植失??；另外抗真菌藥物又會對移植術后正在恢復的肝功能造成損傷。因此，如何選擇合適的藥物，在抗排斥、抗感染和減少肝功能損傷之間取得平衡是治療成功的關鍵。